Gene-specific MicroRNA antagonism protects against HIV Tat and TGF-β-mediated suppression of CFTR mRNA and function.
Gene-specific MicroRNA antagonism protects against HIV Tat and TGF-β-mediated suppression of CFTR mRNA and function.
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DOI：
10.1016/j.biopha.2021.112090
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发表时间：
2021-10
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通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
MicroRNA 在健康和疾病中发挥着重要作用。 TGF-β 信号传导受 HIV Tat 上调，在慢性气道疾病和吸烟者中上调 miR-145-5p，以抑制囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR)。囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和吸烟者等慢性气道疾病中的 CFTR 抑制与 MCC 抑制以及反复肺部感染和炎症有关。这可以解释艾滋病毒感染者反复出现肺部感染和炎症的原因。通过 miRNA 表达分析鉴定了 Tat 诱导的异常 microRNAome。 microRNA 模拟物和 antagomir 用于验证已识别的参与 Tat 介导的 CFTR mRNA 抑制的 miRNA。基于 CRISPR 的 CFTR 3’UTR 中 miRNA 靶位点编辑用于确定 CFTR mRNA 的拯救以及气道上皮细胞系和暴露于 TGF-β 和 Tat 的原代人支气管上皮细胞中的功能。 HIV Tat 上调 miR-145-5p 和 miR-509-3p。这两种 miRNA 在抑制 CFTR 方面表现出协同作用。基于 CRISPR 的 miRNA 靶位点编辑保留了气道上皮细胞中的 CFTR mRNA 和功能考虑到 TGF-β 信号传导的重要作用和 miRNA 调节的众多基因，我们证明基于 CRISPR 的基因特异性 microRNA 拮抗方法可以在 HIV Tat 和 TGF-β 信号传导背景下保留 CFTR mRNA 和功能，而不抑制 miR-145-5p 调节的其他基因的表达。
MicroRNAs play an important role in health and disease. TGF-β signaling, upregulated by HIV Tat, and in chronic airway diseases and smokers upregulates miR-145-5p to suppress cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). CFTR suppression in chronic airway diseases like Cystic Fibrosis, COPD and smokers has been associated with suppressed MCC and recurrent lung infections and inflammation. This can explain the emergence of recurrent lung infections and inflammation in people living with HIV. Tat-induced aberrant microRNAome was identified by miRNA expression analysis. microRNA mimics and antagomirs were used to validate the identified miRNAs involved in Tat mediated CFTR mRNA suppression. CRISPR-based editing of the miRNA target sites in CFTR 3’UTR was used to determine rescue of CFTR mRNA and function in airway epithelial cell lines and in primary human bronchial epithelial cells exposed to TGF-β and Tat. HIV Tat upregulates miR-145-5p and miR-509-3p. The two miRNAs demonstrate cooperative effects in suppressing CFTR. CRISPR-based editing of the miRNA target site preserves CFTR mRNA and function in airway epithelial cells Given the important roles of TGF-β signaling and the multitude of genes regulated by miRNAs, we demonstrate that CRISPR-based gene-specific microRNA antagonism approach can preserve CFTR mRNA and function in the context of HIV Tat and TGF-β signaling without suppressing expression of other genes regulated by miR-145-5p.
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影响因子：
14.9
作者：
Antonov AV;Dietmann S;Wong P;Lutter D;Mewes HW
通讯作者：
Mewes HW
影响因子：
64.8
作者：
ENSOLI, B;GENDELMAN, R;GALLO, RC
通讯作者：
GALLO, RC
DOI：
10.1164/rccm.200508-1330oc
发表时间：
2006-05-15
影响因子：
24.7
作者：
Cantin, Andre M.;Hanrahan, John W.;Durie, Peter
通讯作者：
Durie, Peter
影响因子：
64.5
作者：
BOGERD, HP;FRIDELL, RA;CULLEN, BR
通讯作者：
CULLEN, BR
影响因子：
1.3
作者：
Cogoi, S;Rapozzi, V;Xodo, LE
通讯作者：
Xodo, LE