O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies.
O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies.
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DOI：
10.1038/leu.2017.4
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发表时间：
2017-10
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Moriggl R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Freund P;Kerenyi MA;Hager M;Wagner T;Wingelhofer B;Pham HTT;Elabd M;Han X;Valent P;Gouilleux F;Sexl V;Krämer OH;Groner B;Moriggl R
信号转导和转录激活因子5（STAT 5）调节造血细胞的分化、存活、增殖和转化。在细胞因子刺激下，STAT 5酪氨酸磷酸化（pYSTAT 5）是短暂的，而在不同的肿瘤细胞中经常发现持续的过表达和增强的pYSTAT 5，翻译后修饰可能有助于增强STAT 5在转化过程中的激活，但pYSTAT 5的强度和持续时间尚不完全清楚。我们发现，O-GlcNAc化和酪氨酸磷酸化共同作用，触发pYSTAT 5水平和肿瘤细胞中的致癌转录。没有O-GlcNAc化的突变的过度活跃的功能获得性（GOF）STAT 5的表达导致酪氨酸磷酸化、寡聚化和反式激活潜力降低以及致癌转化能力的完全丧失。缺乏O-GlcNAc酰化降低了磷酸化ERK和磷酸化AKT水平。我们的数据表明，STAT 5的O-GlcNAc化是一个重要的过程，通过增强STAT 5酪氨酸磷酸化和寡聚化驱动髓样转化而促进致癌转录。STAT 5的O-GlcNAc化可能是癌细胞的营养感测和代谢所必需的。
The signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) regulates differentiation, survival, proliferation and transformation of hematopoietic cells. Upon cytokine stimulation, STAT5 tyrosine phosphorylation (pYSTAT5) is transient, while in diverse neoplastic cells persistent overexpression and enhanced pYSTAT5 are frequently found. Post-translational modifications might contribute to enhanced STAT5 activation in the context of transformation, but the strength and duration of pYSTAT5 are incompletely understood. We found that O-GlcNAcylation and tyrosine phosphorylation act together to trigger pYSTAT5 levels and oncogenic transcription in neoplastic cells. The expression of a mutated hyperactive gain-of-function (GOF) STAT5 without O-GlcNAcylation resulted in decreased tyrosine phosphorylation, oligomerization and transactivation potential and complete loss of oncogenic transformation capacity. The lack of O-GlcNAcylation diminished phospho-ERK and phospho-AKT levels. Our data show that O-GlcNAcylation of STAT5 is an important process that contributes to oncogenic transcription through enhanced STAT5 tyrosine phosphorylation and oligomerization driving myeloid transformation. O-GlcNAcylation of STAT5 could be required for nutrient sensing and metabolism of cancer cells.
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