Synthese, Struktur und physikalische Eigenschaft von Keratin-Polymeren und -Netzwerken

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Die biologische Funktion epithelialer Zellen hängt entscheidend von der Struktur des Zytoskeletts ab, dessen wesentlicher Bestandteil Filamente sind, die sich aus gewebstypspezifisch exprimierten fibrillären Proteinen, den Keratinen, zusammensetzen. Mutationen in Keratingenen verursachen eine Vielzahl von Erkrankungen. Der molekulare Aufbau und die biochemischen Eigenschaften der Keratin-Filamente, ihre extreme Stabilität und zelluläre Dynamik sind besondere Eigenschaften dieses Polymersystems und bisher nur in Grundzügen beschrieben. Das beantragte Projekt soll daher die molekularen Mechanismen des Aufbaus des Keratinfilament-Systems sowie die mechanischen Eigenschaften der für die Netzwerkfunktion relevanten Struktureinheiten aufklären. Gegenstand der Untersuchungen sind Filamente und Netzwerke, die beispielhaft aus den prinzipiellen Monomerpaaren einfacher (K8/K18) und geschichteter Epithelien (K5/K14) in vitro hergestellt werden. Durch die aufeinander abgestimmten Aktivitäten der am Projekt beteiligten Arbeitsgruppen werden methodische Kompetenzen aus sehr unterschiedlichen Fachgebieten, insbesondere aus der Biochemie, Physik, Elektronenmikroskopie, Röntgenkleinwinkelstreuung und mathematischen Modellierung, zur Bearbeitung der komplexen Thematik vereint. Ziel ist die Erstellung von Modellen der Regulation physikalischer Eigenschaften von Keratin-Netzwerken auf der Basis der Daten zur Struktur und Mechanik der untersuchten Untereinheiten des Keratin-Zytoskeletts. Damit sollte erstmals ein rationales Verständnis der Funktion intrazellulärer Keratin-Netzwerke unter physiologischen und pathologischen Bedingungen ermöglicht werden.