Entwicklung effizienter Methoden zur Synthese von Mannopeptimycinen und deren Analoga: Aufklärung des Wirkmechanismus und Struktur-Aktivitätsuntersuchungen

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Der dramatische Anstieg der Resistenz gegen alle klinisch genutzten Antibiotika macht die Entwicklung neuer antibakterieller Wirkstoffe dringend notwendig. Die Mannopeptimycine, eine Gruppe zyklischer Lipoglycopeptide, sind auf Grund ihrer ausgezeichneten Aktivität gegen resistente Bakterienstämme vielversprechende Kandidaten für eine zukünftige klinische Anwendung. Erste Studien haben gezeigt, dass die Mannopeptimycine die Synthese der bakteriellen Zellwandkomponente Peptidoglycan inhibieren, wobei eine direkte Wechselwirkung mit dem Peptidoglycan-Monomer Lipid II vorgeschlagen wurde. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wird die erste Totalsynthese dieser strukturell komplexen Glycopeptide angestrebt. Die Entwicklung effizienter Synthesemethoden wird dann für die Generierung von Analoga genutzt werden, was erstmals Untersuchungen hinsichtlich des Einflusses der individuellen Aminosäure-Bausteine und der Struktur des Kohlenhydratteils auf die biologische Aktivität ermöglichen wird. Um den genauen Wirkmechanismus der Mannopeptimycine aufklären zu können, soll außerdem die rezeptorgebundene Konformation der Mannopeptimycine und aktiver Analoga durch NMR-spektroskopische Untersuchungen mit Lipid II aufgeklärt werden. Die strukturellen Informationen werden die Korrelation von Lipid Il-Komplexierung und in vitro Aktivität ermöglichen und das rationelle Design von Analoga erleichtern, was ultimativ zu neuen Antibiotika mit verbesserter Aktivität führen kann.