Entwicklung effizienter Methoden zur Synthese von Mannopeptimycinen und deren Analoga: Aufklärung des Wirkmechanismus und Struktur-Aktivitätsuntersuchungen

开发合成甘露肽霉素及其类似物的有效方法：阐明作用机制和结构活性研究

• 批准号: 27463976
• 负责人: Dr.-Ing. Markus Oberthür
• 金额: --
• 依托单位: Fachbereich 15: Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/27463976?language=en
• 关键词: Entwicklung; effizienter; Methoden; zur; Synthese

Der dramatische Anstieg der Resistenz gegen alle klinisch genutzten Antibiotika macht die Entwicklung neuer antibakterieller Wirkstoffe dringend notwendig. Die Mannopeptimycine, eine Gruppe zyklischer Lipoglycopeptide, sind auf Grund ihrer ausgezeichneten Aktivität gegen resistente Bakterienstämme vielversprechende Kandidaten für eine zukünftige klinische Anwendung. Erste Studien haben gezeigt, dass die Mannopeptimycine die Synthese der bakteriellen Zellwandkomponente Peptidoglycan inhibieren, wobei eine direkte Wechselwirkung mit dem Peptidoglycan-Monomer Lipid II vorgeschlagen wurde. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wird die erste Totalsynthese dieser strukturell komplexen Glycopeptide angestrebt. Die Entwicklung effizienter Synthesemethoden wird dann für die Generierung von Analoga genutzt werden, was erstmals Untersuchungen hinsichtlich des Einflusses der individuellen Aminosäure-Bausteine und der Struktur des Kohlenhydratteils auf die biologische Aktivität ermöglichen wird. Um den genauen Wirkmechanismus der Mannopeptimycine aufklären zu können, soll außerdem die rezeptorgebundene Konformation der Mannopeptimycine und aktiver Analoga durch NMR-spektroskopische Untersuchungen mit Lipid II aufgeklärt werden. Die strukturellen Informationen werden die Korrelation von Lipid Il-Komplexierung und in vitro Aktivität ermöglichen und das rationelle Design von Analoga erleichtern, was ultimativ zu neuen Antibiotika mit verbesserter Aktivität führen kann.

对所有抗生素耐药性的戏剧性分析使新一代抗菌剂的开发工作没有结束。甘露肽霉素是一种脂糖肽类药物，它具有很强的耐药性。首先，将甘露糖肽霉素用于合成具有抑制作用的肽聚糖组合物，然后直接用肽聚糖-脂质II进行筛选。在这些研究中，第一个完全合成的结构是复杂的糖肽。开发有效的合成方法可用于韦尔登的生成，初步探讨了单个氨基-Bausteine和Kohlenhydrateils结构对生物活性的影响。通过核磁共振波谱分析确定了甘露肽霉素的作用机制，并通过脂质II韦尔登对甘露肽霉素和激动剂类似物进行了重组。结构信息包括脂质体与体外活性的相关性以及类似物的合理设计，最终形成了具有最佳活性的新抗生素。