Entwicklung von Strategien zur Synthese rückgratcyclisierter Liganden für die N-Terminale SH2-Domäne der Protein Tyrosin Phoshatase SHP-1 und Ermittlung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen

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Die Stabilisierung von Peptiden durch Rückgratcyclisierung ist eine relativ neue Methode und wurde bisher nur auf wenige Hormone angewandt. Mit den geplanten Untersuchungen sollen einige für die N-terminale SH2-Domäne der Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP-1 modellierte Liganden dargestellt werden. Die Rückgratcyclisierung soll diese Liganden konformationell stabilisieren und gegen den enzymatischen Abbau schützen. Die Herausforderung besteht darin, entsprechend dem Modell die Brücke am Stickstoff des Phosphotyrosins anzubringen. Dazu müssen sowohl Pseudo- Dipeptidbausteine mit der trifunktionellen Aminosäure Tyrosin dargestellt als auch eine geeignete Strategie zum Aufbau der rückgratcyclisierten und phosphorylierten Oktapeptide entwickelt werden. Die Liganden sollen auf ihre Affinität zur SH2-Domäne und auf ihre Fähigkeit zur Aktivierung der Phosphatase SHP-1 untersucht werden. Der angestrebte Erkenntnisgewinn besteht vor allem in der Entwicklung von Syntheseverfahren für rückgratcyclisierte Peptide mit Phosphotyrosin und darüber hinaus in der Vertiefung der Kenntnisse über Liganden für SH2-Domänen und deren Modellierung.