Zusammenwirken von TIMP-1 und CD63 bei der Etablierung einer prä-metastatischen Nische

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Da gerade die Metastasierung den letalen Aspekt von Tumorerkrankungen ausmacht, ist das Studium von Faktoren, die eine prä-metastatische Nische ausbilden, wichtig. Wir konnten kürzlich aufklären, warum der Matrix Metalloproteinasen (MMP) Inhibitor TIMP-1 bei nahezu allen Krebspatienten mit einer schlechten Prognose assoziiert ist: Durch Breitspektrum-Hemmung von MMPs werden Signalwege induziert, die zur Ausbildung einer prä-metastatischen Nische in der Leber führen. Vor kurzem wurde das Oberflächenmolekül CD63 als TIMP-1 Rezeptor identifiziert. Ob die Ausbildung der prä-metastatischen Nische in der Leber auch von der Bindung von TIMP-1 an CD63 abhängt, wurde noch nicht untersucht. Ziel dieses Vorhabens ist es, den Beitrag der Interaktion von TIMP-1 mit CD63 zur Etablierung einer metastasierungsfördernden Umgebung im Zielorgan der Metastasierung zu ermitteln und dort durch Erstellung eines Genexpressionsprofils und Aufdeckung assoziierter Signalwege zu charakterisieren. CD63 und TIMP-1 Level werden dafür durch Expression von cDNAs bzw. durch Inhibition der Genexpression in Tumor- bzw. Wirtszellen (Leberzellen) variiert. Zudem sollen TIMP- 1-Mutanten mit deletierter Hemm- und/oder CD63-Bindungsaktivität im Wirt überexprimiert werden, um den Beitrag MMP-Hemmungs-abhängiger bzw. -unabhängiger Effekte bei der Ausbildung der prä-metastatischen Nische zu ermitteln. Das Verständnis des Beitrags der TIMP-1/CD63-Interaktion bei der Ausbildung prämetastatischer Nischen ist für die Entwicklung anti-metastatischer Therapien von großer Bedeutung.