Zweistufige genomweite Assoziationsstudie bei Patienten mit "Essentiellem Tremor"

点击翻译按钮获取中文摘要

Der essentielle Tremor (ET) ist mit einer Prävalenz von 2-4% die häufigste Bewegungsstörung. Er ist klinisch durch einen Haltetremor der Arme gekennzeichnet, der die Patienten zum Teil erheblich behindert. Die Ätiologie und Pathogenese des ET sind weitgehend ungeklärt. In einigen Familien wird der ET autosomal dominant vererbt, meistens tritt er aber sporadisch auf. Der sporadische ET ist genetisch komplex. Familien- und Zwillingsstudien zeigen eine außerordentlich hohe Heritabilität des sporadischen ET von mehr als 90%. In den letzten Jahren haben sich genomweite Assoziationsstudien (GWAS) als Werkzeug der Wahl zur Erforschung der genetischen Grundlagen komplex genetischer Krankheiten herausgestellt. Ziel des Antrages ist es, mit Hilfe einer zweistufigen GWAS die genetischen Grundlagen des ET zu untersuchen. In der Findungsstudie wird bei 400 Patienten und 760 populationsbasierten Kontrollen mit Hilfe des Affymetrix SNP Array 6.0 Chips eine genomweite Assoziationsstudie durchgeführt. Der Affymetrix 6.0 Array erlaubt es, ~900.000 über das menschliche Genom verteilte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und zusätzlich ~950.000 nicht polymorphe DNAAbschnitte in einem Arbeitsgang zu untersuchen.In der Verifikationsstudie werden die 144 am signifikantesten mit ET assoziierten SNPs der Findungsstudie in einer zweiten Stichprobe von 600 Patienten und 800 Kontrollen mit Hilfe der SNPlex Technologie untersucht. Das zweistufige Design dient vor allem der Elimination falsch positiver Assoziationen. In einem dritten Schritt - der nicht mehr Bestandteil des Antrages ist - werden wir Regionen, in denen replizierte Assoziationsbefunde liegen, genetisch und funktionell detaillierter untersuchen. Die Befunde dieser Studie werden helfen, die Pathomechanismen des ET verstehen zu lernen.