Einfluss der T-Zell-Rezeptor-Diversität auf die Manifestation von T-Zell-Lymphomen/Leukämien im Mausmodel

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In den vergangenen Jahren wurde eine neue Gentherapie der HIV-1 Infektion in unserem Labor entwickelt. Hierbei werden dem Patienten genetisch durch ein antivirales Gen geschützte, autologe T-Zellen infundiert. Eine Phase I/II Studie mit 10 Patienten konnte bereits abgeschlossen werden. Im Rahmen von begleitenden Sicherheitsuntersuchungen in Mausmodellen konnten wir zeigen, dass gammaretrovirale Vektoren, die ein hochpotentes T-Zell-Onkogen in Stammzellen exprimieren, in Empfängertieren T-Zell-Leukämien/Lymphome hervorrufen. Die gleichen Vektoren vermochten jedoch reife T-Zellen nicht zu transformieren. Erstaunlicherweise entwickelten jedoch Spenderlymphozyten von T-Zell-Rezeptor (TCR)-transgenen OT-I Mäusen, die mit den gleichen, Onkogen-exprimierenden Vektoren transduziert wurden, rasch reifzellige T-Zell-Leukämien/Lymphome. Andere Autoren haben kürzlich ebenfalls eine erhöhte Transformierbarkeit von T-Lymphozyten in verschiedenen TCRtransgenen Mäusen gefunden. Eine solche erhöhte Malignisierungstendenz monoklonaler T-Zellen könnte für die adoptive Immuntherapie mit antigenspezifischen T-Zellen, insbesondere für die Immunogentherapie mit rekombinantem TCR, ein Sicherheitsrisiko darstellen. Darüber hinaus weist diese Beobachtung auch auf Mechanismen hin, die die Entwicklung von T-Zell-Lymphomen/Leukämien in polyklonalen T-Zellpopulationen kontrollieren. In diesem Antrag sollen diese Mechanismen aufgeklärt werden. Hierbei soll einerseits die Populationsdynamik von normalen und malignen T-Zellen in Abhängigkeit von der TCR-Diversität untersucht werden. Anderseits sollen die molekularen Mechanismen, die die Malignisierung von T-Zellen kontrollieren und solche, die sie in TCR-monoklonalen Populationen fördern, aufgeklärt werden.