Untersuchungen zur Rolle von I-kappa-B Kinase (IKK) Untereinheiten in der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms, Verwendung von konditionellen Knockoutmäusen zur spezifischen Gendeletion von Ikk1, Ikk2 und Nemo in der Leber

核因子-κ B（NF-）B）在小鼠体内，通过Zelltypen和Mitochondrien以及控制基因的转录，通过免疫调节，控制Zelltodes（Apoptose）和Zellproliferation beteiligt（1）。德雷I-κ B-激酶（IKK）Komplex ist maßgeblich für die Aktivierung von NF-B durch eine Vielzahl von Stimuli verantwortlich und besteht aus wenigstens drei versedenen Untereinheiten：den katalytischen Untereinheiten IKK 1 and IKK 2 sowie der regulatorischen Untereinheiten NEMO（2）. NF-B体内激活IKK的一般功能是未知的。在这方面，我们可以看到，在IKK-Untereinheiten的Leber中，在非旋转或非旋转的Zelltodes的基础上建立了一个新的贸易伙伴关系。Kürzlich wurde des Weiteren gezeigt，dass NF-B eine wichtige Rolle in der Karzinogenese der Leber spielen könnte（3）. IKK-Untereinheiten在该地区的角色是不明确的。In Rahmen des Havorgestellten Antrags soll während eines Forschungsaufenthaltes im Labor von Manolis Pasparakis，PhD，am in Monterotondo（Italien）die Rolle der verbedenen IKK Untereinheiten im Rahmen der Hepatokarzinogenese untersucht韦尔登.这些研究必须得到数学模型专家的帮助，而帕斯帕拉基斯博士的实验室则需要帮助。这是一种通过甲胎蛋白（AFP）/白蛋白（Alfp）进行的IKK-非特异性肝酶抑制剂的基因敲除。Mit Hilfe eines etablierten chemischen bzw. Karzinogenese-Models sollen Lebertumoren in diesen Mäusen sowie Kontrollmäusen induziert and die molekularen Mechanismen der Karzinogenese韦尔登.与其他敲除方法的联合应用，使Pasparakis博士的实验效果最好，因为IKK/NF-B信号通路与TNF-α和FOXO 3a-信号通路的相互作用具有韦尔登的特点。这些研究需要解决韦尔登的基本认识问题，并通过分子抑制剂IKK-Untereinheiten的研究韦尔登建立新的药理学基础。

Nuclear Factor-kappa B¿ (NF-¿B) existiert in nahezu allen bekannten Zelltypen und Mitochondrien und kontrolliert die Transkription einer außergewöhnlich großen Zahl von Genen, die unter anderem an der Regulation der Immunantwort, des kontrollierten Zelltodes (Apoptose) und der Zellproliferation beteiligt sind (1). Der ¿I-kappa B-Kinase¿ (IKK) Komplex ist maßgeblich für die Aktivierung von NF-¿B durch eine Vielzahl von Stimuli verantwortlich und besteht aus wenigstens drei verschiedenen Untereinheiten: den katalytischen Untereinheiten IKK1 und IKK2 sowie der regulatorischen Untereinheit NEMO (2). Die genaue Funktion der einzelnen IKK-Untereinheiten in der NF-¿B Aktivierung in vivo ist weitgehend unbekannt. In eigenen Vorarbeiten ergaben sich Hinweise darauf, dass im Rahmen des apoptotischen oder nekrotischen Zelltodes in der Leber unterschiedliche Eigenschaften der IKK-Untereinheiten zum Tragen kommen. Kürzlich wurde des Weiteren gezeigt, dass NF-¿B eine wichtige Rolle in der Karzinogenese der Leber spielen könnte (3). Die Rolle der verschiedenen IKK-Untereinheiten in diesem Zusammenhang ist allerdings unbekannt. Im Rahmen des hier vorgestellten Antrags soll während eines Forschungsaufenthaltes im Labor von Manolis Pasparakis, PhD, am ¿EMBL Mouse Biology Program¿ in Monterotondo (Italien) die Rolle der verschiedenen IKK Untereinheiten im Rahmen der Hepatokarzinogenese untersucht werden. Diese Untersuchungen sollen mit Hilfe von Mausmodellen erfolgen, die im Labor von Dr. Pasparakis etabliert wurden. Es handelt sich dabei um konditionelle ¿Knockout-Mäuse¿, bei denen die jeweilige IKK-Untereinheit durch ein ¿-Feto-Protein (AFP)/Albumin-cre (Alfp)¿lox Konstrukt hepatozyten-spezifisch deletiert wird. Mit Hilfe eines etablierten chemischen bzw. entzündlichen Karzinogenese-Modells sollen Lebertumoren in diesen Mäusen sowie Kontrollmäusen induziert und die molekularen Mechanismen der Karzinogenese untersucht werden. Durch Kombination mit weiteren Knockoutmäusen, die ebenfalls im Labor von Dr. Pasparakis bereits bestehen, soll die Interaktion des IKK/NF-¿B Signalweges mit dem TNF- und dem FOXO3a-Signalweg näher charakterisiert werden. Durch diese Untersuchungen sollen grundlegende Erkenntnisse gewonnen werden, auf deren Grundlage dann neue pharmakologische Strategien zum Beispiel durch molekulare Inhibitoren verschiedener IKK-Untereinheiten entwickelt werden könnten.