Untersuchungen zur Rolle von I-kappa-B Kinase (IKK) Untereinheiten in der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms, Verwendung von konditionellen Knockoutmäusen zur spezifischen Gendeletion von Ikk1, Ikk2 und Nemo in der Leber

研究 I-kappa-B 激酶 (IKK) 亚基在肝细胞癌发生中的作用，使用条件敲除小鼠进行肝脏中 Ikk1、Ikk2 和 Nemo 的特定基因缺失

• 批准号: 13327720
• 负责人: Professor Dr. Tom Lüdde, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Cluster of Excellence: Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/13327720?language=en
• 关键词: Untersuchungen; zur; Rolle; von; kappa

Nuclear Factor-kappa B¿ (NF-¿B) existiert in nahezu allen bekannten Zelltypen und Mitochondrien und kontrolliert die Transkription einer außergewöhnlich großen Zahl von Genen, die unter anderem an der Regulation der Immunantwort, des kontrollierten Zelltodes (Apoptose) und der Zellproliferation beteiligt sind (1). Der ¿I-kappa B-Kinase¿ (IKK) Komplex ist maßgeblich für die Aktivierung von NF-¿B durch eine Vielzahl von Stimuli verantwortlich und besteht aus wenigstens drei verschiedenen Untereinheiten: den katalytischen Untereinheiten IKK1 und IKK2 sowie der regulatorischen Untereinheit NEMO (2). Die genaue Funktion der einzelnen IKK-Untereinheiten in der NF-¿B Aktivierung in vivo ist weitgehend unbekannt. In eigenen Vorarbeiten ergaben sich Hinweise darauf, dass im Rahmen des apoptotischen oder nekrotischen Zelltodes in der Leber unterschiedliche Eigenschaften der IKK-Untereinheiten zum Tragen kommen. Kürzlich wurde des Weiteren gezeigt, dass NF-¿B eine wichtige Rolle in der Karzinogenese der Leber spielen könnte (3). Die Rolle der verschiedenen IKK-Untereinheiten in diesem Zusammenhang ist allerdings unbekannt. Im Rahmen des hier vorgestellten Antrags soll während eines Forschungsaufenthaltes im Labor von Manolis Pasparakis, PhD, am ¿EMBL Mouse Biology Program¿ in Monterotondo (Italien) die Rolle der verschiedenen IKK Untereinheiten im Rahmen der Hepatokarzinogenese untersucht werden. Diese Untersuchungen sollen mit Hilfe von Mausmodellen erfolgen, die im Labor von Dr. Pasparakis etabliert wurden. Es handelt sich dabei um konditionelle ¿Knockout-Mäuse¿, bei denen die jeweilige IKK-Untereinheit durch ein ¿-Feto-Protein (AFP)/Albumin-cre (Alfp)¿lox Konstrukt hepatozyten-spezifisch deletiert wird. Mit Hilfe eines etablierten chemischen bzw. entzündlichen Karzinogenese-Modells sollen Lebertumoren in diesen Mäusen sowie Kontrollmäusen induziert und die molekularen Mechanismen der Karzinogenese untersucht werden. Durch Kombination mit weiteren Knockoutmäusen, die ebenfalls im Labor von Dr. Pasparakis bereits bestehen, soll die Interaktion des IKK/NF-¿B Signalweges mit dem TNF- und dem FOXO3a-Signalweg näher charakterisiert werden. Durch diese Untersuchungen sollen grundlegende Erkenntnisse gewonnen werden, auf deren Grundlage dann neue pharmakologische Strategien zum Beispiel durch molekulare Inhibitoren verschiedener IKK-Untereinheiten entwickelt werden könnten.

核因子-kappa B(核因子-B)存在于Nahezu Allen bekannten Zellypen and线粒体and kontrolliert die Transkription einer au？ergewöhnlich gro？en Zahl von Genen，Des kontrollierten Zelltodes(Aoptose)and Zellffication Beteigt Sind(1)中。我-kappa B-Kinase(IKK)Komplex ist maçgeblich für die Aktivierung von Nf-Non Nemo(2)。在体内的核因子-核因子的作用是不可能的。在这个国家里，我们的生活中存在着一种新的、不同的生活方式，也就是我们的生活方式。Kürzlich wurde des weiteren gezeigt，dass Nf-eine wichtige Rolle in der Karzingenese der Leber Spielen könnte(3)。在所有的过敏症中，所有的过敏症都不会发生。我是劳工von Manolis Pasparakis，PhD，am embl鼠生物学计划在蒙特罗多(意大利)的Verschiedenen ikk Untereinheiten in Rahman der Hepatokarzingenese Untereinheiten im Rahman der Hepatokarzingenese Untereinheiten im Rahmen der Hepatokarzingenese Untereinheiten im Rahmen der Heer von Manolis Pasparakis，PhD，am EMBL鼠Biology Program in蒙特罗多(意大利)die Rolle der verschiedenen ikk Untereinheiten im Rahman der Hepatokarzingenese Untereinheiten.他说：“我不知道你的工作是什么，我的工作就是工作。”在甲胎蛋白/白蛋白(AFP)/白蛋白(Alfp)的作用下，Konstrukt肝酶-Spezifisch detiert wird，been deweilige ikk-Untereinheit，been deweilige ikk-Untereinheit，been deweilige iklige ikk-untereinheit，been deweilige，detereinheit-untereinheit，been deweilige-inheit，been deweilige ikk-untereinheit。麻省理工学院在卡尔津根尼工业和分子机械师的基础上建立了一个由卡尔津根尼人和他的模子组成的化学反应体系。在与工党的合作中，工党的帕斯帕拉基斯博士失去了自己的地位，并发出信号，表示麻省理工学院的肿瘤坏死因子-和信号特征。从现在开始，从现在开始。