Quantitative Struktur-Aktivitätsanalysen hepatobiliärer Transport-Systeme und deren pharmakologische Relevanz

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Genetische Varianten mit klinischer Relevanz sind für eine Vielzahl von Proteinen beschrieben worden. In diesem Projekt sollen Varianten der ABC (ATP binding cassette) Transporter BSEP (bile salt export pump) und MDR3 (multidrug resistance protein 3) biochemisch und vor allem in vitro untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Analysen sollen dazu beitragen, nicht nur die Bedeutung einzelner Mutationen auf die Funktion (Transport, Substraterkennung oder Energetisierung) sondern eben auch Struktur-Funktions Korrelationen für BSEP und MDR3 aufstellen zu können. Die Expression und Isolation beider ABC Transporter ist etabliert und funktionelle Untersuchungen sind in vitro möglich. Durch die Etablierung neuer Ansätze sollen sowohl auf Ebene des einzelnen Moleküls als auch durch einen systemischen Ansatz die Bedeutung genetischer Varianten auf die Physiologie dieser beiden ABC Transporter und ihr Wechselspiel mit endo- und exogenen Substanzen bestimmt werden. Ein derartiges molekulares Verständnis wird eine Korrelation zwischen der klinischen Bedeutung und den Änderungen der Funktion dieser beiden hepatobiliären Transporter eröffnen und damit auch Beiträge zu Therapieansätzen liefern.