Charakterisierung der epigenetischen Mechanismen, welche die klonale Expression der KIR-Genfamilie kontrollieren

控制 KIR 基因家族克隆表达的表观遗传机制的表征

基本信息

项目摘要

Die Spezifität und Aktivität von Natürlichen Killer (NK)-Zellen wird wesentlich von Rezeptoren der KIR-Familie gesteuert, die in verschiedenen Kombinationen exprimiert werden können und so eine Vielzahl von NK-Zellklonen mit unterschiedlichem KIR-Repertoire definieren. Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass epigenetische Mechanismen, insbesondere DNA-Methylierung, die klonale Expression der verschiedenen KIR-Gene kontrollieren. In diesem Projekt sollen nun die Mechanismen untersucht werden, die zur Entstehung und Aufrechterhaltung der klonalen Methylierungsmuster der KIR-Gene beitragen. Zu diesem Zweck wird ein stabiler und regulierbarer „knockdown“ der verschiedenen DNA-Methyltransferasen DNMT1, -3A, -3B, und -3L in NK-Zellen sowie in CD34+ hämatopoietischen Progenitoren im Rahmen eines NK-Zelldifferenzierungsmodells durchgeführt. Neben der spezifischen Analyse des KIR-Genlokus werden globale Veränderungen der DNA-Methylierung mittels MeDIP-Chip Analyse in diesen Systemen untersucht. In diesem Kontext wird auch die Rolle spezifischer Methyl- DNA-bindender Proteine sowie die Funktion der putativen DNA-Demethylase GADD45 für die Aufrechterhaltung der klonalen Expressionsmuster untersucht. Schließlich wird mit Hilfe von KIR-spezifischen siRNAs untersucht wie sich die direkte Interferenz mit der KIR-Genexpression auf den Methylierungsstatus des betroffenen KIR-Gens auswirkt. Ein besseres Verständnis der epigenetischen Steuerung der KIR-Expression stellt einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Generierung und Expansion von NK-Zellen mit definierter Spezifität dar. Dies wiederum würde neue Möglichkeiten der NK-Zell-basierten Immuntherapie eröffnen.
自然杀伤细胞(NK)-泽伦的特异性和活跃性将由KIR家族的Rezeptoren进行测试,在测试中表现出韦尔登的特异性,因此NK-Zellklonen的Vielzahl将与KIR-系列的测试结果一致。我们的研究发现,表观遗传学机制,包括DNA甲基化,KIR基因调控的克隆表达。在该项目中,必须解决KIR-基因的克隆甲基化调控的机制,即韦尔登调控。Zu diesem Zweck wird ein stabiler und regulierbarer“knockdown”der verbatienen DNA-甲基转移酶DNMT 1,-3A,-3B,und-3L in NK-Zellen sowie in CD 34 + hämatopoitischen Progenitoren im Rahmen eines NK-Zelldifferenzierungmodells durchgeführt. KIR-Genlokus韦尔登的特异性分析将在该系统中通过DNA甲基化和MeDIP芯片分析进行全球性的验证。在本文中,还将介绍蛋白质的甲基-DNA-结合剂的作用,它具有推定的DNA-去甲基酶GADD 45的功能,用于抑制克隆表达。利用KIR-siRNA特异性表达的方法可以直接干扰KIR-Genexpression对KIR-Gens的甲基化状态的影响。Ein besseres Verständnis der epigenetischen Steuerung der KIR-Expression stellt einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Generierung und Expansion von NK-Zellen mit definierter Spezifität dar. Dies wiederum würde neue Möglichkeiten der NK-Zell-basierten Immunotherapie eröffnen.

项目成果

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