Die Bedeutung von RUNX-Transkriptionsfaktoren für die Differenzierung von Natürlichen Killerzellen und die Expression ihrer KIR-Rezeptoren

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Natürliche Killer (NK)-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der frühzeitigen Erkennung von Virusinfektionen und der Eliminierung von entarteten Zellen. Die spezifische NK-Zellantwort hängt dabei wesentlich von der Expression von KIR-Rezeptoren ab, die einen ungewöhnlichen Expressionsmodus besitzen: jede NK-Zelle exprimiert eine spezifische Anzahl dieser Rezeptoren, die von Zelle zu Zelle variiert und deshalb als klonal-verteilt bezeichnet wird. Unsere bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass die klonal-verteilten KIR-Expressionsmuster durch epigenetische Mechanismen, insbesondere DNA-Methylierung, beeinflusst werden. Weiterhin scheint die Bindung von RUNX-Transkriptionsfaktoren an den KIR-Promotor die Expression zu beeinflussen. In diesem Projekt soll die funktionale Relevanz der verschiedenen RUNX-Faktoren für die Regulation der KIR-Expression und die Beeinflussung epigenetischer Strukturen, insbesondere auch im Rahmen der NK¿Zellentwicklung, genauer untersucht werden. Das experimentelle Vorgehen umfasst u.a. die konditionale Überexpression von RUNX-Proteinen in NK-Zellen und hämatopoetischen Stammzellen, die Inhibition durch siRNA, sowie die in-vitro- Mutagenese von Bindungsstellen für RUNX-spezifische Kofaktoren.