Decoding Gene Regulatory Networks in single Drosophila Motoneurons
解码单个果蝇运动神经元的基因调控网络
基本信息
- 批准号:147970902
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:
- 资助国家:德国
- 起止时间:
- 项目状态:未结题
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- 关键词:
项目摘要
In most animal neuronal circuits are wired stereotypically to ensure the precise execution of functional tasks. To ensure such precision, the structure and connectivity of neural circuits is genetically specified. However, how these complex interconnected processes are encoded in the genome and executed by the cellular protein machinery is still not fully understood. To tackle these important questions, we used single-cell RNA sequencing of Drosophila motoneurons (MNs), which identified cell specific combinations of homeodomain transcription factors (HD TF) and Immunglobulin (Ig) genes to be expressed in individual MNs and to play important roles in controlling the matching of differentiated MNs and their target muscles. Importantly, our data suggested that Ig genes act downstream of HD TFs to mediate their function in synaptic wiring. However, it remains unsolved whether HD TFs directly control the expression of cell surface molecules like Igs and other effector molecules to determine the specific properties of MNs critical for their functioning. Furthermore, it is also unclear whether and how HD TFs active in individual MNs can control transcriptional programs/sub-routines in a cell specific manner. One of the problems is that although our and other studies have shown that HD TFs play an important role in MNs, it is less clear how they do so on the molecular level. There are several reasons for this: first, genomic control regions, so-called enhancers, with which HD and other TFs interact to control target gene expression in MNs, are unknown; and second, HD TFs interact with highly similar DNA sequences, raising the question how this TF class provides specificity in target gene regulation in individual cells. To tackle these problems, a systematic analysis of the regulatory programs active in single MNs and cell-specific manipulation of program elements is required. In the context of this project, we will therefore apply single cell multiomix to identify Gene Regulatory Networks (GRNs) active in single MNs and use this information to establish cell-specific enhancers as tools to probe the contribution of HD TFs to target gene regulation. Furthermore, we will define the interplay of cis (HD TF motifs) and trans (active HD TFs) features critical for GRN activity by dissecting one motoneuronal enhancer. In sum, our results will reveal how highly conserved HD TFs control motoneuronal properties with highest precision in individual cells and generate invaluable resources to systematically decode the regulatory programs active in individual MNs. Due to the general function of HD TFs in nervous system development, our findings will be critical for our understanding how cell-specific “homeo-codes” control neuronal specification, differentiation and circuit formation with highest accuracy critical for organismal function.
在大多数动物中,神经元回路的连接是固定的,以确保功能任务的精确执行。 为了确保这种精确性,神经回路的结构和连接性是遗传指定的。然而,这些复杂的相互关联的过程如何在基因组中编码并由细胞蛋白质机器执行仍然没有完全理解。 为了解决这些重要的问题,我们使用果蝇运动神经元(MN)的单细胞RNA测序,确定细胞特异性组合的同源结构域转录因子(HD TF)和免疫球蛋白(IG)基因在单个MN中表达,并发挥重要作用,在控制分化的MN和他们的目标肌肉的匹配。重要的是,我们的数据表明,IG基因作用于HD TF的下游,以介导其在突触布线中的功能。然而,HD TF是否直接控制细胞表面分子如Ig和其他效应分子的表达以确定对其功能至关重要的MN的特定性质仍然是未解决的。此外,还不清楚在单个MN中有活性的HD TF是否以及如何以细胞特异性方式控制转录程序/子例程。其中一个问题是,尽管我们和其他研究表明HD TF在MN中起着重要作用,但尚不清楚它们在分子水平上是如何发挥作用的。这有几个原因:首先,基因组控制区,即所谓的增强子,HD和其他TF与之相互作用以控制MN中的靶基因表达,这是未知的;其次,HD TF与高度相似的DNA序列相互作用,这提出了一个问题,即这种TF类如何在单个细胞中提供靶基因调控的特异性。为了解决这些问题,需要对单个MN中活跃的调节程序和程序元素的细胞特异性操纵进行系统分析。因此,在本项目的背景下,我们将应用单细胞multiomix来识别单个MN中活跃的基因调控网络(GRNs),并使用这些信息来建立细胞特异性增强子,作为探测HD TF对靶基因调控的贡献的工具。此外,我们将定义的相互作用的顺式(HD TF基序)和反式(主动HD TF)功能的GRN活动的关键解剖一个运动神经元增强子。总之,我们的研究结果将揭示高度保守的HD TF如何在单个细胞中以最高精度控制运动神经元特性,并产生宝贵的资源来系统地解码单个MN中活跃的调节程序。由于HD TF在神经系统发育中的一般功能,我们的研究结果对于我们理解细胞特异性“同源密码”如何控制神经元的特异性、分化和回路形成具有至关重要的意义,这些对于生物体功能至关重要。
项目成果
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