Untersuchungen zur Rolle des Sphingosin-1-phosphat Rezeptors-2 in der Intimahyperplasie

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Die klinisch bedeutsamen Verschlüsse oder Rezidivstenosen nach Eingriffen am Gefäßsystem sind in den meisten Fällen auf eine Intimahyperplasie (IH) zurückzuführen. Pathophysiologisch liegt der IH eine Aktivierung glatter Muskelzellen (GM) aus der arteriellen Media zugrunde, die zur Proliferation und Wanderung der GM in die Intima führt. Mit der Aktivierung der GM geht eine Veränderung ihres Phänotyps einher, der durch eine Reduktion der Expression von Differenzierungsgenen, wie z.B. dem “smooth muscle α-actin“ (SMA), charakterisiert ist. Untersuchungen an einem Mausmodell zur IH, bei dem die Ligatur der linken A. carotis communis zur Ausbildung einer massiven, zellulären Reaktion in der Intima führt, deuten darauf hin, dass die IH durch das bioaktive Lipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reguliert wird. Im Gefäßsystem werden drei Rezeptoren für S1P exprimiert: S1P1, S1P2 und S1P3. Neuesten Erkenntnissen zufolge zeigen Mäuse mit deletiertem S1P2-Gen nach Ligatur der A. carotis eine starke IH, während die Wildtyp-Kontrollen keine signifikante IH ausbilden. Im vorliegenden Forschungsvorhaben wird die Hypothese überprüft, dass der S1P2-Rezeptor die Expression der GM-Differenzierungsgene steuert, und dass dadurch die Proliferation der GM unterdrückt wird. Im Einzelnen wird die Expression von SMA und anderen GM-Differenzierungsgenen (Calponin-1, smooth muscle myosin heavy chain (SMMHC) und SM22) in S1P2-null und Wildtyp Arterien nach Verletzung gemessen werden. In kultivierten Zellen wird die S1P-abhängige Regulation des SMA Promoters untersucht werden.