Regulatory mechanisms at the apex of the hypoxic response in lung vascular remodeling

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Die Hypoxie-induzierte Proliferation von Zellen der pulmonalen Strombahn kann zu pulmonaler Hypertonie (PH) führen. Die molekularen Ursachen dieser induzierbaren Zellproliferation sind noch immer unzureichend verstanden, sodass weitere Grundlagenforschung wichtig ist. Wir konnten in Vorarbeiten eine Hypoxie-regulierte Interaktion zwischen der Serin/Threonin Kinase HIPK2 und der Ubiquitin E3 Ligase Siah2 als einen wichtigen Schaltmechanismus der hypoxischen Zellantwort identifizieren. Im ersten Teil dieses Projektes sollen die molekularen Mechanismen untersucht werden, welche die gegenseitig regulierte Interaktion und Stabilitätskontrolle von Siah2 und HIPK2 vermitteln. In weiteren Experimenten sollen die funktionellen Auswirkungen dieser beiderseitigen Regulation auf die Hypoxie-induzierte Genexpression und Zellproliferation vertiefend studiert werden. Im zweiten Teil des Projektes werden die Effekte des regulatorischen HIPK2/Siah2 Moduls auf die Hypoxie-induzierte Proliferation von pulmonalarteriellen Fibroblasten mechanistisch charakterisiert. Dabei werden auch Siah2-/- und HIPK2-/- knockout Mäuse bezüglich ihrer vaskulären Remodellierung und der Ausbildung von Hypoxie-induzierter PH genau untersucht.