Untersuchungen zur phosphorylierungsabhängigen Regulation der NF-kB Transaktivierung bei der T-Zellrezeptor/CD28 und Interleukin-1 induzierten Genexpression

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Bei der spezifischen und unspezifischen Immunabwehr orchestrieren Signale des T-Zell Rezeptors und pro-inflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1) die schnelle und effiziente Expression sehr vieler Gene durch den induzierbaren Transkriptionsfaktor NF-kB. Die Aktivität von NF-kB wird neben der Regulation der intrazellulären Lokalisation durch den IkB Kinase Signalweg zusätzlich durch noch weitgehend ungenügend definierte zelltyp- und stimulusabhängige Modifikationen vor allem der p65 Untereinheit (p65 NF-kB) reguliert. Ziel des Projektes ist die systematische Analyse (I) der Phosphorylierungsstellen der p65 NF-kB Untereinheit, (II) die Charakterisierung der für diese Phosphorylierung(en) verantwortlichen Signalwege und die Isolierung und Klonierung der p65 Kinase(n) sowie (III) Untersuchungen zur funktionellen Relevanz der Modifizierungen für die Expression NF-kB abhängiger Zielgene. Diese Untersuchungen sollen parallel in für die unspezifische und spezifische Immunabwehr relevanten Zellsystemen durchgeführt werden. Erwartet wird, daß die Aufklärung des molekularen Mechanismus einer weiteren Ebene der Regulation von NF-kB wesentlich dazu beiträgt, neue pharmakologische Zielmoleküle für die therapeutische Kontrolle der Expression immunologisch relevanter Proteine wie Zytokine, Adhäsionsmoleküle und Chemokine zu definieren.