Regulation der nukleären NF-kB Aktivität durch posttranslationale Modifikationen

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Der induzierbare Transkriptionsfaktor NF-¿B ist ein wichtiger Regulator der angeborenen und erworbenen Immunantwort und der Apoptose. Die zytoplasmatische Aktivierung von NF-¿B ist gut charakterisiert, während die Regulation der NF-¿B Aktivität im Zellkern durch posttranslationale Modifikationen nur unzureichend verstanden ist und im vorliegenden Antrag untersucht werden soll. Ziel des beantragten Projektes ist die systematische Analyse der NF-¿B p65 Phosphorylierung und die weitere Identifizierung und Charakterisierung der dafür verantwortlichen Kinasen und Signalwege. Die Rolle der p65 Kinase IKK¿ für die p65 Phosphorylierung und die molekularen Mechanismen und physiologischen Konsequenzen der IKK¿ SUMOylierung werden weiter untersucht. Die im Labor etablierte TAP (tandem affinity purification) Methode wird verwendet um neue, phosphorylierungsabhängige p65 Interaktionspartner zu klonieren und auch zusätzliche Stellen für weitere posttranslationale Modifikationen zu kartieren. Die funktionellen Konsequenzen der p65 Modifikation werden in einem physiologisch relevanten Rekonstitutionssystem mittels gene array Experimenten und Chromatin Immunpräzipitation untersucht. Aufgrund der pathophysiologischen Relevanz von NF-¿B bei einer Reihe von Krankheiten könnten sich durch die hier erzielten Ergebnisse auch neue Mechanismen und Zielstrukturen für NF-¿B Inhibitoren auffinden lassen. Dies ist umso wichtiger, als für Inhibitoren der zytoplasmatischen NF-¿B Aktivierung signifikante Nebenwirkungen erwartet werden können.