Regulation der Proteinkinase HIPK2 durch posttranslationale Modifikationen

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HIPK2 (homeodomain interacting protein kinase 2) ist eine evolutionär konservierte Serin/Threoninkinase, welche mehrere wichtige zelluläre Funktionen steuert: Neben einer generellen Rolle bei der Repression der Transkription ist HIPK2 ein zentraler Regulator des Zellzyklus und der Apoptose. Diese HIPK2 vermittelten Effekte beinhalten die HIPK2 vermittelte Phosphorylierung und Aktivierung des Tumorsuppressorproteins p53, welches in ungefähr der Hälfte aller menschlichen Tumore mutiert ist. Wir möchten in dem beantragten Projekt einen neuen regulatorischen Rückkoppelungsmechanismus untersuchen, bei dem die p53 Aktivierung zur Aktivierung von proteolytischen Caspasen führt. Diese spalten C-terminale HIPK2 Bereiche ab und führen somit zum Auftauchen von verkürzten Fragmenten der Kinase während der Initiationsphase der Apoptose. Parallel wird noch ein zweiter Mechanismus untersucht, der zur vollständigen Degradation der HIPK2 führt. Dieser wird durch die Ubiquitin Ligase SIAH vermittelt und führt zum proteasomalen Abbau von HIPK2. Im vorliegenden Antrag sollen die molekularen Steuerungsmechanismen und die (patho)physiologischen Auswirkungen dieser beiden unterschiedlichen Abbauvorgänge untersucht werden. Längerfristig könnte die Aufklärung der hier untersuchten regulatorischen Netzwerke auch ein besseres Verständnis für die Ursachen der fehlgesteuerten Wachstumsmechanismen in Tumorzellen ermöglichen.