Bedeutung des l(f) Schrittmacherstroms für die autonome kardiovaskuläre Regulation beim Menschen

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Störungen der Herzfrequenzregulation, wie das Posturale Tachykardiesyndrom (POTS) oder Sinusbradykardien, sind in der Klinik häufig anzutreffen. Die Pathogenese dieser Syndrome ist jedoch weitgehend ungeklärt, was eine gezielte Therapie erschwert. Der l(f)-Schrittmacherstrom des Sinusknotens, der durch spannungsabhängige, durch Hyperpolarisation aktivierte und zykli-sche Nukleotide regulierte Kalium-Kanäle (HCN) generiert wird, stellt die gemeinsame End-strecke für sympathische und parasympathische Einflüsse auf die Herzfrequenz dar. Wir werden deshalb überprüfen, wie die Dysfunktion des l(f)-Kanals bei familiärer Sinusbradykardie die auto-nome kardiovaskuläre Regulation verändert und ob mittels selektiver I(f)-Blockade bei Gesunden der kardiovaskuläre autonome Phänotyp von genetischer l(f)-Dysfunktion qualitativ reproduziert werden kann. POTS-Patienten werden wir auf neue Mutationen des HCN4-Gens untersuchen, die eine Zunahme des l(f)-Schrittmacherstroms und somit der Herzfrequenz bewirken. Außerdem werden wir prüfen, ob selektive I(f)-Blockade die orthostatische Tachykardie bei einem pharmakologischen POTS-Modell verringert bei im Vergleich zu Betarezeptorenblockade besser erhaltener Hämodynamik, um daraus pathophysiologische Konzepte sowie Therapieoptionen für POTS und Sinusbradykardien abzuleiten.