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Development of tumor-activated targeted toxins and their investigation in combination with glycosylated triterpenoids

肿瘤激活靶向毒素的开发及其与糖基化三萜类化合物联合的研究

基本信息

批准号：
168337608
负责人：
Professor Dr. Hendrik Fuchs
金额：
--
依托单位：
Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Pathobiochemie (CVK)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2013-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/168337608?language=en
关键词：
Development tumor activated targeted toxins

项目摘要

In den letzten Jahren haben zielzellspezifische chimäre Toxine zur Behandlung von metastasierenden und inoperablen Tumoren eine immer größere Bedeutung erlangt. Kürzlich konnten wir in vitro nachweisen, dass die kombinierte Verabreichung des Toxins SA2E mit dem Triterpenoidgemisch Saponinum album (Spn) die spezifische Cytotoxizität für Tumorzielzellen bis zu 385 000fach verstärkt, während Kontrollzellen weniger als 1000fach beeinflusst werden, womit eine deutliche Vergrößerung des therapeutischen Fensters erzielt wurde. Dieser hoch synergistische Effekt führte in BALB/c-Mäusen, die einen soliden Tumor trugen, zu einem 94%igen Rückgang des Tumorvolumens, obwohl die eingesetzte SA2E-Konzentration 50fach niedriger war als in der Behandlung ohne Spn. Nebenwirkungen, wie sie u. a. anhand von Komplikationen, Blutwerten, histologischen Analysen und Immunantworten dokumentiert wurden, waren nur mäßig ausgeprägt und reversibel, allerdings nicht vollständig vermeidbar, da SA2E permanent systemisch aktiv ist. Ziel des hier vorliegenden Projekts ist es deshalb, eine rekombinante, inaktive Vorstufe des SA2E zu entwickeln, die ausschließlich in der Nähe des Tumors aktiviert wird. Dies sollte sowohl zu reduzierten Nebenwirkungen in dem behandelten Organismus führen als auch zu einer verbesserten Produktion, da das aktive Protein auch toxisch für die exprimierenden Bakterien ist. Da die Tumorspezifität vom zielzellgerichteten Liganden abhängt, ist diese neue Strategie nicht auf eine bestimmte Krebsart beschränkt und dürfte somit einen hohen Wert für zahlreiche maligne Erkrankungen haben.

在过去的几年里，他一直在研究治疗转移和不可手术肿瘤的毒素。我们可以在体外试验中检测SA 2 E毒素与三萜皂苷（Spn）的联合毒性，其特异性细胞毒性作用可达38.5万例，当对照组有1000例韦尔登发生时，德国的治疗芬斯特尔芬斯特尔（Fensters）的联合毒性作用也会发生。在BALB/c-Mäusen小鼠中，SA 2 E-Konzentrance 50倍剂量组的肿瘤体积缩小率为94%，有明显的协同作用。你也一样。a.在SA 2 E永久性系统中，对混合物、血液、组织学分析和免疫学检查进行了分析，但仅进行了多次检查和逆转，未发现任何异常。这是一个很好的治疗方案，一个联合治疗方案，在肿瘤早期使用SA 2 E无效。Dies sollte sowohl zu reduzierten Nebenetranskungen in dem behandelten Organismus führen als also zu einer verbesserten Produktion，da das activative Protein auch toxisch für die explorenden Bakterien ist.随着肿瘤的发展，这种新的治疗方法不再是最好的治疗方法，也不再是最好的治疗方法。