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Regulation der CXCL12 Expression bei der stammzellvermittelten vaskulären Wundheilung durch Lysophospatidsäure und hypoxia inducible factor (HIF)-1a

溶血磷脂酸和缺氧诱导因子（HIF）-1a对干细胞介导的血管伤口愈合中CXCL12表达的调节

基本信息

批准号：
170385954
负责人：
Professor Dr. Andreas Schober
金额：
--
依托单位：
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/170385954?language=en
关键词：
Regulation der CXCL12 Expression bei

项目摘要

Die vaskuläre Wundheilung ist gekennzeichnet durch eine intimale Ansammlung von glatten Muskelzellen (SMC), wodurch die Integrität der Gefäßwand wiederhergestellt wird. Die ausgedehnte Apoptose der medialen SMC führt zur Rekrutierung von smooth muscle progenitor cells (SPC) durch das CXC Chemokin stromal cell-derived factor (SDF)-1α/CXCL12. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob die Bildung von Lysophosphatidsäure (LPA) aus apoptotischen SMC vermittelt durch G-Protein gekoppelte LPA-Rezeptoren die hypoxia-inducible factor (HIF)-1α-abhängige CXCL12 Expression induziert. In Apoe-/- Mäusen mit induzierbarer Überexpression bzw. knock-out von HIF-1a in SMC wird nach Gefäßverletzung oder selektiver Inkubation mit gesättigten und ungesättigten LPA-Derivaten der Effekt auf die Neointimabildung, CXCL12 Expression und Rekrutierung von SPC untersucht. Ferner wird der Einfluss der Apoptose von SMC bzw. der LPA-Derivate auf die HIF-1a-Bindungsaktivität an den CXCL12-Promoter in vivo analysiert. Durch Subtyp-spezifische LPA-Rezeptorantagonisten oder den selektiven, siRNA-vermittelten knock-down von LPA Rezeptoren soll nach Draht-vermittlter Gefäßverletzung die Bedeutung der LPA-Rezeptoren bei der CXCL12-abhängigen Rekrutierung von SPC in die Neointima ermittelt werden. In vitro wird darüber hinaus untersucht, ob apoptotische Mikrovesikel aus SMC vermittelt durch LPA-Rezeptoren HIF-1a-abhängig CXCL12 induzieren und welche intrazellulären Mechanismen, wie z.B. die Aktivierung der PI3-K/Akt Signaltransduktion oder microRNAs, beteiligt sind. Schließlich soll in einem Mausmodell der Plaqueruptur durch lokale Exposition mit LPA die Stabilisierung von Plaques durch Rekrutierung von SPC erreicht werden. Dies könnte neue Präventionsstrategien bei Restenose und akutem Myokardinfarkt ermöglichen.

Die vaskuläre Wundheilung ist gekennzeichnet durch eine intimale ansamlung von glatten Muskelzellen (SMC), wodurch Die Integrität der Gefäßwand wiederhergestellt wind。细胞凋亡与平滑肌祖细胞（SPC）的关系，如CXC趋化因子基质细胞衍生因子(SDF)-1α/CXCL12。在dieem project soll untersucht werden中，ob die Bildung von Lysophosphatidsäure （LPA）与凋亡schen SMC vermittelt durt G-Protein gekoppelte (LPA - rezeptoren die hypoxia inducible factor (HIF)-1α-abhängige CXCL12表达诱导。在Apoe-/- Mäusen mit industriererber Überexpression bzw。HIF-1a基因在SMC细胞中的敲除Gefäßverletzung基因选择性孵育研究gesättigten和ungesättigten lpa -衍生因子对细胞凋亡的影响，CXCL12基因表达和重组在SPC细胞中的作用。Ferner - wind - in - in -凋亡von SMC bzw。lpa - derivative auf die HIF-1a-Bindungsaktivität和CXCL12-Promoter在体内分析。Durch subtypi -spezifische LPA- rezeptorantagonistoder den selektiven， siRNA-vermittelten敲除von LPA-Rezeptoren soll； drht -vermittlter Gefäßverletzung die Bedeutung der LPA-Rezeptoren bei der CXCL12-abhängigen rekrutiung von SPC in die neneintima ermittelt werden。在体外研究中，研究细胞凋亡的mickrovesikel、SMC、LPA-Rezeptoren HIF-1a-abhängig、CXCL12和welwelintrazellulären的机制，研究PI3-K/Akt信号转导的microrna，[8]。Schließlich soll in einem mausmodelell der plaque duch loch Exposition mit LPA die Stabilisierung von plaque duch rekrutiung von SPC erreicht werden。Dies könnte neue Präventionsstrategien bei Restenose and akutem Myokardinfarkt ermöglichen。