Rolle von Thrombozyten für die Funktion glatter Muskelzellen im Rahmen des physiologischen Remodelings des Ductus arteriosus

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Der Ductus arteriosus (DA) stellt im Kreislauf des ungeborenen Kindes eine Verbindung zwischen Aorta und Pulmonalarterie her. Über den DA wird das mit jedem Herzschlag aus der rechten Herzkammer ausgeworfene Blut im Kurzschluss direkt in die deszendierende Aorta umgeleitet. Nach Geburt verschließt sich der DA innerhalb von 1–3h bei kleinen Säugern und innerhalb der ersten 24–48h beim Menschen spontan. Ein initialer, provisorischer Verschluss des DA wird dabei durch die Kontraktion der DA-Wand eingeleitet. Im Anschluss kommt es zur einer ausgeprägten Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) im ehemaligen Lumen des DA. Dieses „physiologische Remodeling“ ist von herausragender Bedeutung für den definitiven, permanenten Verschluss des DA. Die Mechanismen, die diesen komplexen Prozess regulieren und das physiologische Remodeling einleiten, sind jedoch bisher im Detail nicht geklärt. In Vorarbeiten konnten wir erstmals zeigen, dass Thrombozyten unmittelbar nach Geburt im kontrahierten DA akkumulieren und aggregieren. Der entstehende Thrombozytenreiche Thrombus dichtet das Restlumen des kontrahierten DA ab und spielt damit eine entscheidende funktionelle Bedeutung für den initialen DA-Verschluss. Dementsprechend ist bei neugeborenen Mäuse mit einem Defekt in der Thrombozytenadhäsion oder aber mit einem Defekt der Thrombopoese der Verschluss des DA dramatisch beeinträchtigt, bei einem Grossteil der Tiere findet sich ein persistierender (offener) DA (PDA). Interessanterweise war bei Tieren mit einem Defekt der Thrombozytenadhäsion bzw. der Thrombopoese nicht nur der initiale thrombotische DA-Verschluss beeinträchtigt, auch die Proliferation von VSMCs im Rahmen des DA Remodelings war bei den Mutanten signifikant reduziert. Frühere Arbeiten anderer aber auch der eigenen Arbeitsgruppe haben im adulten System gezeigt, dass Thrombozyten nach Gefäßwandverletzung durch proinflammatorische1, promigratorische2 und proliferative Signale3 die lokale Rekrutierung und Proliferation von VSMCs initiieren und aufrechterhalten können. Im hier beantragten Projekt wollen wir daher im Detail die Mechanismen analysieren, die an der Regulation des physiologischen DA Remodelings beteiligt sind. Insbesondere wollen wir dabei definieren, welche Rolle Thrombozyten als Signalgeber für das physiologische Remodeling des DA spielen. Während sich VSMCs der DA-Wand überwiegend von Zellen der embryonalen Neuralleiste abzuleiten scheinen, ist der Ursprung der luminal proliferierenden VSCMs bislang gänzlich ungeklärt. Im ersten Abschnitt des Projektes werden wir daher „lineage tracing“-Analysen durchführen um die Abstammung der im Lumen des DA proliferierenden Zellen zu klären (Ziel 1). Im Anschluss werden wir dann die Bedeutung von Thrombozyten und thrombozytären Mediatoren und Signalen (VEGF, SDF-1, progranulin/granulin) für das luminale Remodeling des DA definieren (Ziel 2). Schließlich werden wir untersuchen, inwieweit thrombozytäre Signale, die das physiologische Remodeling des DA regulieren, auch pathologische Remodelingprozesse nach Gefäßverletzung im adulten Organismus steuern (Ziel 3). Die Ergebnisse unseres Projektes werden wesentlich zu einem besseren Verständnis der Rolle von Thrombozyten für physiologische und pathologische vaskuläre Remodelingprozesse beitragen.