Rolle von Thrombozyten für die Funktion glatter Muskelzellen im Rahmen des physiologischen Remodelings des Ductus arteriosus

血小板在动脉导管生理重塑中平滑肌细胞功能中的作用

• 批准号: 179445723
• 负责人: Dr. Katrin Echtler
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik I (Kardiologie) - Campus Großhadern
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/179445723?language=en
• 关键词: Rolle; von; Thrombozyten; die; Funktion

Der Ductus arteriosus (DA) stellt im Kreislauf des ungeborenen Kindes eine Verbindung zwischen Aorta und Pulmonalarterie her. Über den DA wird das mit jedem Herzschlag aus der rechten Herzkammer ausgeworfene Blut im Kurzschluss direkt in die deszendierende Aorta umgeleitet. Nach Geburt verschließt sich der DA innerhalb von 1–3h bei kleinen Säugern und innerhalb der ersten 24–48h beim Menschen spontan. Ein initialer, provisorischer Verschluss des DA wird dabei durch die Kontraktion der DA-Wand eingeleitet. Im Anschluss kommt es zur einer ausgeprägten Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) im ehemaligen Lumen des DA. Dieses „physiologische Remodeling“ ist von herausragender Bedeutung für den definitiven, permanenten Verschluss des DA. Die Mechanismen, die diesen komplexen Prozess regulieren und das physiologische Remodeling einleiten, sind jedoch bisher im Detail nicht geklärt. In Vorarbeiten konnten wir erstmals zeigen, dass Thrombozyten unmittelbar nach Geburt im kontrahierten DA akkumulieren und aggregieren. Der entstehende Thrombozytenreiche Thrombus dichtet das Restlumen des kontrahierten DA ab und spielt damit eine entscheidende funktionelle Bedeutung für den initialen DA-Verschluss. Dementsprechend ist bei neugeborenen Mäuse mit einem Defekt in der Thrombozytenadhäsion oder aber mit einem Defekt der Thrombopoese der Verschluss des DA dramatisch beeinträchtigt, bei einem Grossteil der Tiere findet sich ein persistierender (offener) DA (PDA). Interessanterweise war bei Tieren mit einem Defekt der Thrombozytenadhäsion bzw. der Thrombopoese nicht nur der initiale thrombotische DA-Verschluss beeinträchtigt, auch die Proliferation von VSMCs im Rahmen des DA Remodelings war bei den Mutanten signifikant reduziert. Frühere Arbeiten anderer aber auch der eigenen Arbeitsgruppe haben im adulten System gezeigt, dass Thrombozyten nach Gefäßwandverletzung durch proinflammatorische1, promigratorische2 und proliferative Signale3 die lokale Rekrutierung und Proliferation von VSMCs initiieren und aufrechterhalten können. Im hier beantragten Projekt wollen wir daher im Detail die Mechanismen analysieren, die an der Regulation des physiologischen DA Remodelings beteiligt sind. Insbesondere wollen wir dabei definieren, welche Rolle Thrombozyten als Signalgeber für das physiologische Remodeling des DA spielen. Während sich VSMCs der DA-Wand überwiegend von Zellen der embryonalen Neuralleiste abzuleiten scheinen, ist der Ursprung der luminal proliferierenden VSCMs bislang gänzlich ungeklärt. Im ersten Abschnitt des Projektes werden wir daher „lineage tracing“-Analysen durchführen um die Abstammung der im Lumen des DA proliferierenden Zellen zu klären (Ziel 1). Im Anschluss werden wir dann die Bedeutung von Thrombozyten und thrombozytären Mediatoren und Signalen (VEGF, SDF-1, progranulin/granulin) für das luminale Remodeling des DA definieren (Ziel 2). Schließlich werden wir untersuchen, inwieweit thrombozytäre Signale, die das physiologische Remodeling des DA regulieren, auch pathologische Remodelingprozesse nach Gefäßverletzung im adulten Organismus steuern (Ziel 3). Die Ergebnisse unseres Projektes werden wesentlich zu einem besseren Verständnis der Rolle von Thrombozyten für physiologische und pathologische vaskuläre Remodelingprozesse beitragen.

动脉粥样硬化（DA）是一种以主动脉和肺动脉为中心的新生儿心脏病，但DA在主动脉的扩张过程中会产生由右心室流出的左心室流出物。随后，Geburt检查了DA在1- 3小时内在小Säugern和24- 48小时内在Menschen自发。在一个初始化，提供Verschluss des DA wird dabei durch die Kontraktion de DA-Wand eingeleitet。在动脉瘤的血管管腔中，血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖是一个非常重要的因素。”生理重塑“是动脉瘤的一个明确、永久性的改变。机制、复杂的过程和生理重塑是一个不可忽视的细节。在我们的实验中，血栓素在DA的激活和聚集过程中起着重要作用。Der entstehende Thrombozytenreiche Thrombus das Restlumen des contrahierten DA ab und spielt damit eine entscheidende funktionelle Bedeutung für den DA-Verschluss.诊断是在具有血栓形成障碍的新生儿中进行的，或者在具有血栓形成障碍的糖尿病患者中进行的，在糖尿病患者中发现了一种持续性（发作性）DA（PDA）。有兴趣的人可以通过一个血栓形成障碍来治疗。血栓形成者并不局限于初始血栓形成的DA-变异，在DA重塑过程中VSMCs的增殖也显著减少。在成人系统中，Thrombozyten通过促炎性1、促移行性2和增殖性信号3诱导VSMCs的局部反应和增殖。我们将对本研究进行详细的机制分析，并对DA重塑的生理调节进行研究。因此，我们需要明确血栓素的作用，它是DA神经元生理重塑的信号分子。胚胎神经系统的DA-Wand的VSMCs被认为是一种神经细胞增殖的VSMCs。Im ersten Abschnitt des Projektes韦尔登werden wir daher“谱系追踪”--通过分析DA增殖Zellen zu klären（Ziel 1）管腔的Abstammung der im Lumen。在Anschluss韦尔登，我们将使用Thrombozyten和Thrombozytären Mediatoren和Signalen（VEGF、SDF-1、颗粒蛋白前体/颗粒蛋白）进行明确的DA管腔重塑（Ziel 2）。我们韦尔登将通过观察血栓形成信号，了解正常DA的生理学重塑，以及成年后的病理学重塑过程（Ziel 3）。Die Ergebnisse unseres Projektes韦尔登wesentlich zu einem besseren Verständnis der Rolle von Thrombozyten für Physiologische und Pathologische Vaskuläre Remodelingprozesse beitragen.