Funktion und therapeutische Eignung des kardial sezernierten Proteins PI16

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Kardiale Hypertrophie und Fibrose sind zentrale pathophysiologische Veränderungen in der Entwicklung der Herzmuskelschwäche und daher von großem therapeutischem Interesse. In einem Hefe-Screening nach kardial sezernierten Proteinen der Maus konnten wir kürzlich ein als Peptidase-Inhibitor (PI16) bezeichnetes Protein identifizieren und seine anti-hypertrophe Wirkung im Säugerherzen beschreiben. Die Expression von PI16 im erkrankten Herzen ist signifikant erhöht, der Hypertrophie inhibierende Wirkmechanismus jedoch ungeklärt. In der beantragten Studie wollen wir die zelluläre Funktion von PI16 und sein therapeutisches Potenzial untersuchen. Mit einer Kombination aus biochemischen Ansätzen und genetischen Experimenten in Mäusen wollen wir funktionelle Interaktionen von PI16 mit anderen Proteinen identifizieren, validieren und ihre Relevanz für die Aktivität von PI16 bestimmen. Hierfür kommen insbeondere biochemische Bindungsstudien, der Einsatz von siRNAs in Zellkultur, sowie genetische Methoden zum Einsatz. Darüber hinaus soll der anti-hypertrophe Effekt von PI16 in vivo anhand von gewebs-spezifischer oder ubiquitärer Ausschaltung seiner Expression untersucht werden. Ob PI16 ein therapeutisches Potenzial hat, soll schließlich anhand der Effekte nach intravenöser Gabe des gereinigten Proteins oder adenoviraler Konstrukte ermittelt werden.