Histondeazetylaseinhibitoren zur Potenzierung der TRAIL-induzierten Apoptose: molekulare Mechanismen und therapeutische Implikationen

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Patienten mit Glioblastom haben trotz Therapieintensivierung weiterhin eine schlechte Prognose, was die Notwendigkeit für die Entwicklung von neuen Therapiestrategien verdeutlicht. Im Rahmen eines durch die DFG-geförderten, abgeschlossenen Projekts zeigten wir, dass Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) neuroektodermale Tumorzellen mit epigenetischer Inaktivierung von Caspase-8 für TRAIL-induzierte Apoptose über die Re-Expression von Caspase-8 sensitivieren. Die Ziele des hier beantragten Projekts sind es, i) neue, Caspase-8-unabhängige Wirkungsmechanismen der HDACi-vermittelten Apoptosesensitivierung für TRAIL zu identifizieren, wobei der Fokus auf nicht-epigenetischen Mechanismen und der Regulation von Autophagie liegt, und ii) HDACi als neues therapeutisches Prinzip zur Sensitivierung für TRAIL-induzierte Apoptose in präklinischen Modellen des Glioblastoms in vitro und in vivo zu evaluieren. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Apoptoseregulation durch HDACi am Beispiel des Glioblastoms sind von Bedeutung für die experimentelle Krebsforschung sowie für weitere Disziplinen, bei denen eine Fehlregulation von Apoptose eine Rolle spielt.