The clinical potential of thymoquinone in cancer: molecular target identification and efficacy in combination therapy

百里醌在癌症中的临床潜力：分子靶点识别和联合治疗的疗效

• 批准号: 179786580
• 负责人: Professorin Dr. Regine Schneider-Stock
• 金额: --
• 依托单位: Arbeitsgruppe Experimentelle Tumorpathologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/179786580?language=en
• 关键词: clinical; potential; thymoquinone; cancer; molecular

Seit mehr als 10 Jahren untersuchen wir die Effizienz der Wirkung des pflanzlichen Wirkstoffes Thymoquinon (TQ) auf Tumoren der Haut, des Dickdarms, des Knochens und bei der Leukämie. Wir haben eine deutliche Anti-Tumorwirkung in vitro und in vivo belegen können. Jedoch sind die molekularen Targets von TQ bisher nicht identifiziert. Die zellulären und molekularen Mechanismen der Anti-Tumorwirkung von TQ sind abhängig vom Tumortyp und vom genetischen Status der Tumorzellen. TQ induziert Zelltodmechanismen über seine Fähigkeit, freie Sauerstoffradikale zu generieren, ein Effekt, der selektiv ist für Tumorzellen und somit die geringe Toxizität in normalen Zellen erklären könnte. Weiterhin haben wir gezeigt, dass TQ in Kombination mit klinisch erprobten Substanzen wie Doxorubicin bei der Leukämie oder 5-Fluorourazil beim Dickdarmkrebs deren Toxizität signifikant reduziert und dass nur noch ein Zehntel ihrer Konzentration notwendig ist, um dieselben Effekte zu erzielen. Dennoch haben Chemotherapeutika wegen ihrer hohen Zytotoxizität große Limitationen. Über eine Phosphopeptid Array Analyse haben wir neue TQ-regulierte Kinasen identifiziert. Die meisten dieser Targets sind relevant in der heutigen Krebstherapie und regulieren funktionell hauptsächlich den Zellzyklus und die Apoptose. Basierend auf diesen Vordaten wollen wir TQ mit Standard-of-care Kinaseinhibitoren (aus der Targeted Therapie) kombinieren, um die Effizienz dieser Substanzen zu verbessern und um Tumorresistenzen zu umgehen. Dafür wollen wir drei Fragen beantworten: 1) Können wir mit TQ die Wirkungseffizienz der Inhibitoren erhöhen, die Moleküle mit zentraler Bedeutung bei Tumoren attackieren? 2) Welches sind die wichtigsten zellulären und molekularen Signalwege, die durch TQ in Kombination mit diesen Inhibitoren reguliert werden? 3) Können wir in vivo die Wirkungseffizienz verbessern und eine Therapieresistenz durch diese Kombinationsbehandlung verhindern? Zwei Tumorsysteme sollen untersucht werden: Dickdarmkrebs (Erlangen) und Leukämie (Beirut). Wir werden für die Behandlung von kolorektalen Tumorzellen TQ mit MEK Inhibitoren und im Leukämiemodell TQ mit TAX Inhibitoren kombinieren. Funktionell wollen wir den Einfluss der Einzel- und Kombinationsbehandlung auf das Zellwachstum, die Zellzyklusregulation, die Migration, die Invasion und die Apoptose näher untersuchen. Dafür sollen mehrere Tumorzelllinien verwendet werden, die einen unterschiedlichen genetischen Status und eine unterschiedliche Aggressivität im Vergleich zu den entsprechenden Normalzellen aufweisen. Die Effekte der Kombinationsbehandlung sollen final in einem Kolontumor-Xenograft-Mausmodell und in einem Leukämie-Mausmodell getestet werden, um die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln. Dieses Projekt ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg der Überführung von TQ in die Klinik.

我们用了梅尔10年的时间来研究胸腺醌（TQ）的抗肿瘤作用。我们有一种德国的抗肿瘤药物在体外和体内进行了研究。TQ分子的目标还没有确定。TQ抗肿瘤作用的分子机制与肿瘤类型和肿瘤遗传学状态有关。TQ induziert Zelltodmechanismen über seine Fähigkeit，freie Sauerstoffradikale zu generieren，ein Effekt，der selektiv ist für Tumorzellen und somit die geringe Toxizität in normalen Zellen erklären könte.此外，我们发现，TQ与阿霉素或5-氟尿嘧啶联合使用时，毒性降低并不显著，而且只有一种药物的浓度没有降低，这是一种有效的治疗方法。Dennoch在化疗中对细胞毒性有很大的限制。通过一个磷酸肽阵列分析，我们可以进行新的TQ调节激酶鉴定。最大的靶点与Zellzyklus和Apoptose的治疗和调节功能有关。基于此，我们希望TQ与标准治疗激酶（来自靶向治疗）联合使用，以提高疗效和肿瘤抵抗力。我们将看到三个片段：1）我们可以使用TQ来抑制剂的作用，使分子与肿瘤发生攻击的中心点发生联系？2)TQ与常规韦尔登联合使用时，TQ是否是最有效的信号和分子信号？3)我们是否可以在体内通过这种联合治疗来降低Wirkungsefizienz verbessern和therapieristenz？韦尔登的两个肿瘤系统：Dickdarmkrebs（埃尔兰根）和Leukämie（贝鲁特）。我们将韦尔登用于治疗含MEK抑制剂的肿瘤细胞TQ和含TAX抑制剂的白血病细胞TQ。功能将是我们对Zellwachstum、Zellzyklusregulation、Migration、Invasion和Apoptose的影响。只有在韦尔登发生后，才能在正常的正常情况下获得一种遗传状态和一种侵略性。最终在大肠肿瘤-异种移植-Mausmodell和白血病-Mausmodell中联合治疗的效果得到了测试韦尔登，即最大耐受剂量。这个项目是一个位于Klinik的TQ的分支。