The clinical potential of thymoquinone in cancer: molecular target identification and efficacy in combination therapy

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Seit mehr als 10 Jahren untersuchen wir die Effizienz der Wirkung des pflanzlichen Wirkstoffes Thymoquinon (TQ) auf Tumoren der Haut, des Dickdarms, des Knochens und bei der Leukämie. Wir haben eine deutliche Anti-Tumorwirkung in vitro und in vivo belegen können. Jedoch sind die molekularen Targets von TQ bisher nicht identifiziert. Die zellulären und molekularen Mechanismen der Anti-Tumorwirkung von TQ sind abhängig vom Tumortyp und vom genetischen Status der Tumorzellen. TQ induziert Zelltodmechanismen über seine Fähigkeit, freie Sauerstoffradikale zu generieren, ein Effekt, der selektiv ist für Tumorzellen und somit die geringe Toxizität in normalen Zellen erklären könnte. Weiterhin haben wir gezeigt, dass TQ in Kombination mit klinisch erprobten Substanzen wie Doxorubicin bei der Leukämie oder 5-Fluorourazil beim Dickdarmkrebs deren Toxizität signifikant reduziert und dass nur noch ein Zehntel ihrer Konzentration notwendig ist, um dieselben Effekte zu erzielen. Dennoch haben Chemotherapeutika wegen ihrer hohen Zytotoxizität große Limitationen. Über eine Phosphopeptid Array Analyse haben wir neue TQ-regulierte Kinasen identifiziert. Die meisten dieser Targets sind relevant in der heutigen Krebstherapie und regulieren funktionell hauptsächlich den Zellzyklus und die Apoptose. Basierend auf diesen Vordaten wollen wir TQ mit Standard-of-care Kinaseinhibitoren (aus der Targeted Therapie) kombinieren, um die Effizienz dieser Substanzen zu verbessern und um Tumorresistenzen zu umgehen. Dafür wollen wir drei Fragen beantworten: 1) Können wir mit TQ die Wirkungseffizienz der Inhibitoren erhöhen, die Moleküle mit zentraler Bedeutung bei Tumoren attackieren? 2) Welches sind die wichtigsten zellulären und molekularen Signalwege, die durch TQ in Kombination mit diesen Inhibitoren reguliert werden? 3) Können wir in vivo die Wirkungseffizienz verbessern und eine Therapieresistenz durch diese Kombinationsbehandlung verhindern? Zwei Tumorsysteme sollen untersucht werden: Dickdarmkrebs (Erlangen) und Leukämie (Beirut). Wir werden für die Behandlung von kolorektalen Tumorzellen TQ mit MEK Inhibitoren und im Leukämiemodell TQ mit TAX Inhibitoren kombinieren. Funktionell wollen wir den Einfluss der Einzel- und Kombinationsbehandlung auf das Zellwachstum, die Zellzyklusregulation, die Migration, die Invasion und die Apoptose näher untersuchen. Dafür sollen mehrere Tumorzelllinien verwendet werden, die einen unterschiedlichen genetischen Status und eine unterschiedliche Aggressivität im Vergleich zu den entsprechenden Normalzellen aufweisen. Die Effekte der Kombinationsbehandlung sollen final in einem Kolontumor-Xenograft-Mausmodell und in einem Leukämie-Mausmodell getestet werden, um die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln. Dieses Projekt ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg der Überführung von TQ in die Klinik.