Identifikation und funktionale Charakterisierung von Kofaktoren des Transkriptionsfaktors SRF (Serum Response Faktor) bei der Gehirnentwicklung

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Der Transkriptionsfaktor SRF (Serum Response Faktor) vermittelt in synaptischaktivierten Neuronen nach wenigen Minuten eine „immediate early“ Gen-Antwort (IEG). Neben IEGs moduliert SRF durch Transkription zytoskelettaler Gene (z.B. Actin, Gelsolin) die neuronale Morphologie. Durch gezielte Transkription dieser beiden primären Genklassen trägt SRF zum Aufbau neuronaler Schaltkreise bei, indem er das Nervenfaserwachstum stimuliert, gerichtete axonale Wegfindung und Synapsen-Bildung ermöglicht und zur Myelinisierung beiträgt. Srf Mutagenese in der Maus verursacht neben dem Nervensystem, Fehlfunktionen in zahlreichen Organen (Herz, Muskel, Haut). Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus dieser SRF-abhängigen Prozesse ist - nicht nur in Neuronen - unzureichend untersucht. Besonders SRF-assoziierte Kofaktoren, die SRF Spezifität für eine Genklasse (IEG vs. Zytoskelett) verleihen und als Schalter für eine SRF-vermittelte Gen-Aktivierung oder -Repression fungieren, sind in Neuronen weitestgehend unbekannt. Ziel dieses Projektes ist die molekulare Identifikation solcher SRF-Kofaktoren, die in einen SRF-abhängigen neuronalen Genregulations-Komplex rekrutiert werden. Dabei werden auch dynamische Umstrukturierungen in der Zusammensetzung dieses Komplexes, z.B. nach Stimulation, entschlüsselt. SRF-assoziierte Kofaktoren werden durch neueste Proteomics-Methodik (i.e. SILAC) identifiziert und funktional in neuronalen Motilitätsprozessen analysiert. Da SRF diverse Organ-Funktionen beeinflusst, sind die so charakterisierten Kofaktoren auch außerhalb des Nervensystems von Interesse.