Transkriptionale Regulation des Nervenwachstums in Entwicklung und Pathologie

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Während der Entwicklung des Nervensystems senden Zellen Fortsätze aus, sog. Neuriten, die sich in Axon und Dendrit(en) differenzieren. Dabei überbrücken vor allem auswachsende Axone beachtliche Distanzen (z.B. im Rückenmark), ehe sie ihre synaptischen Partner erreicht haben. Bei dieser Wanderung wird das Axon durch Lenkungsmoleküle in dessen Umgebung mit Positionsinformationen versorgt, die durch Aktivierung von Lenkungsrezeptoren auf der Axon-Oberfläche anziehende oder abstoßende Richtungsimpulse auslösen. Dadurch wird eine zielsichere Neuriten-Navigation zum korrekten Ort im Gehirn ermöglicht. Im adulten Gehirn geht man davon aus, dass solche Mechanismen des Neuritenwachstums und deren Lenkung auch an Verletzungen von Nervenfasern beteiligt sind (z.B. Rückenmarksläsionen). In diesem Programm soll der Beitrag transkriptioneller Genregulation an Aufbau und Pathologie von Nervenbahnen am Beispiel des Transkriptionsfaktors SRF (¿serum response factor¿) untersucht werden. SRF wurde gewählt, da zahlreiche Modulatoren des Actin Netzwerkes und der Zellmigration von SRF reguliert werden. Signalkaskaden, die Wachstum, Lenkung und Regeneration von Nervenfasern steuern, sollen hinsichtlich ihrer Effekte auf SRF-vermittelte Transkription analysiert werden. Zudem soll erarbeitet werden, ob die RNA Vorräte dieser Moleküle und ihrer Effektoren selbst unter SRF-vermittelter Transkriptions-Kontrolle stehen. Experimentell soll Gehirn-spezifische Srf Null-Mutagenese in ihrer Auswirkung auf den geordneten Aufbau neuronaler Schaltkreise in vivo untersucht werden. Zeitrafferfilme SRF-defizienter neuronaler Zellkulturen gestatten die Analyse des Wachstums- und Lenkungsverhaltens sowohl intakter, als auch verletzter Nervenfasern in vitro.