Regulation endothelialer Aquaporin-1 Kanäle durch Proteinkinase C und Glucose- Degradationsprodukte: Bedeutung für die Peritonealdialyse

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Aquaporin-1 im Endothel der Peritonealmembran besitzt als sog. „ultrakleine“, wasserspezifische Pore eine zentrale Bedeutung für die Ultrafiltration bei Peritonealdialyse und determiniert zudem die Migration von Endothelzellen und somit Angiogenese. Die Antragssteller konnten in Vorarbeiten zeigen, dass Aquaporin-1 einer ausgeprägten Regulation durch Proteinkinase C unterliegt, die in Endothelzellen funktionelle Bedeutung besitzt. Zudem wurde beobachtet, dass Glukose- Degradationsprodukte (GDP), die bei Hitzesterilisation von Dialysatlösungen entstehen, über Aktivierung der Proteinkinase C eine Funktionszunahme von Aquaporin-1 in Endothelzellen induzieren. In dem hier beantragten Projekt sollen die molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die der Regulation von Aquaporin-1 durch Proteinkinase C und GDP in Endothelzellen zugrunde liegen. Darauf aufbauend soll die funktionelle Relevanz dieser Mechanismen für endotheliale Zellmigration und Angiogenese überprüft werden. In Mausmodellen der akuten und der chronischen Peritonealdialyse soll dann ihre Bedeutung für die Peritonealdialyse hinsichtlich der Ultrafiltration und der Toxizität von GDP evaluiert werden. Es wird ein integrativer Ansatz verfolgt, der sowohl funktionellzellbiologische Untersuchungen als auch differenzierte tierexperimentelle Studien umfasst. Durch Verwendung von drei Knockout-Mauslinien (APQ1-/-, PKCα-/-, PKCε-/-) und si-RNA vermitteltem Knockdown soll die molekulare Spezifität der experimentellen Resultate gesichert werden.