Bedeutung von microRNAs für die Funktion endothelialer Progenitorzellen - Einfluss von asymmetrischem Dimethylarginin

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Endotheliale Progenitorzellen (EPC) spielen eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von Gefäßschäden. Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) zeigen erniedrigte Konzentrationen sowie eine eingeschränkte Funktion zirkulierender EPC. Der endogene NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) ist bei KHK-Patienten erhöht und maßgeblich an der EPC-Dysfunktion einschließlich eingeschränkter Migrationskapazität beteiligt. Die molekularen Ursachen hierfür sind bislang nicht ausreichend geklärt. Voruntersuchungen zeigen, dass sogenannte microRNAs (miRNAs) bei bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen involviert sind. Bei miRNAs handelt es sich um kleine nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche posttranskriptionell die Genexpression regulieren können. In vorliegendem Folgeantrag soll die funktionelle Bedeutung ADMA-modulierter miRNAs für EPCs aufgeklärt werden. Anschließend werden über bioinformatische und molekularbiologische Assays Ziel-Gene und –Proteine deregulierter miRNAs identifiziert. Die erzielten in vitro Daten sollen dann an EPC von Patienten mit KHK und gesunden Kontrollen verifiziert werden. MiRNAs mit funktioneller Relevanz werden in EPCs moduliert und die Fähigkeit zur Stimulation der Neovaskularisierung nach experimentellem Myokardinfarkt am Mausmodell untersucht. Abschließend soll eine Therapie mit systemisch applizierbaren Antagomirs (chemisch-modifizierte miRNA-Antagonisten) zur Verbesserung der EPC-Funktion an der Maus entwickelt werden.