Enzyme structure based development of potent and selective inhibitores of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 for the treatment of osteoporosis

基于酶结构的 17α-羟基类固醇脱氢酶 2 型强效选择性抑制剂的开发，用于治疗骨质疏松症

• 批准号: 183377712
• 负责人: Professor Dr. Jerzy Adamski
• 金额: --
• 依托单位: Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/183377712?language=en
• 关键词: Enzyme; structure; based; development; potent

Die Verringerung des Estradiolspiegels in alternden, postmenopausalen Frauen führt oft zu Osteoporose. Eine Estrogensubstitutionstherapie ist bei der Behandlung effizient, führt aber zu ernsthaften Nebenwirkungen. Ein vielversprechender Ansatz den Estradiolspiegel lokal in den Knochen zu erhöhen, sollte die Hemmung von 17βHSD2 sein, das in vivo Estradiol zu Estron deaktiviert. Potente und selektive Hemmstoffe dieses Enzyms sind erforderlich, um die Validität dieses Konzepts zu beweisen. Ausgehend von mittelmäßig aktiven 17βHSD2 Inhibitoren (identifiziert in Vorarbeiten oder durch Virtual-Screening) wird ein strukturbasiertes rationales Drug Design zur Entwicklung hochaktiver Hemmstoffe eingesetzt. Zur Beschleunigung dieses Prozesses werden ein existierendes Homologiemodell optimiert, ein Pharmakophormodell entwickelt und Mutagenese-Experimente zur Überprüfung der Protein-Ligand-Wechselwirkungen durchgeführt. Die primäre Testung erfolgt mit nativem 17βHSD1 und 2 sowie anderen homologen rekombinanten 17βHSDs zur Überprüfung der Spezifität der Leitverbindung. Die Selektivitätstestung beinhaltet auch Estrogenrezeptor α und β Kompetitions-Assays. Da die Inhibitoren in vivo anwendbar sein sollten, werden sie auch auf Aktivität in intakten Zellen (MDA-MB- 231) evaluiert. Weitere ausgewählte Zelllinien werden mit den besten Verbindungen inkubiert und Veränderungen in ihrem metabolomischen Profil werden auf Off- Targets überprüft. Schließlich werden auch pharmakokinetische in vitro Parameter, wie orale Verfügbarkeit, metabolische Stabilität und Drug-Drug-Interaktion bestimmt. Zur Überprüfung der Brauchbarkeit des Konzepts, werden die besten Verbindungen in zwei ex vivo funktionalen Assays evaluiert. Dabei wird die Fähigkeit Knochenbildung zu induzieren (osteoblastisches Modell) sowie die Osteoklastogenese zu hemmen (osteoklastisches Modell) überprüft.

绝经后妇女骨质疏松症交替发生。雌激素替代疗法是一种有效的雌激素替代疗法。这是一种新的生活方式，我们的生活中有一种新的生活方式，也就是17β的生活方式，而不是生活中的女性。潜力和选择的血液死亡的酶找出了一个，嗯，他有效的死亡的Konzepts祖贝维森。Ausgehend von mittelmäung ig aktiven 17βHSD2 Inhibitoren(在Vorarbeiten中确认身份以进行虚拟筛查)将在Strukturbasiertes合理性药物设计中发挥作用。Zur Beschleunigung Dieses Prozess is ein Existierendes Homologiemodell Optimiert，ein Pharmakophormodell entwickelt and Mutagenese-Experiente zuräberprüfang der Prozess der Prozesse Proistierendes Homologiemodell Optimiert，ein Pharmakophormodell entwickelt and Mutagenese-Extreente zurúberprüFung der Prozess-Ligand-Wechselwirkungen duchgefüHRT。17βHSD1和2 Sowie Anderen hsden rekombinanten 17βHSD zurúberprüFung der Spezifität der LeitVerbindung。被吸入的雌激素受体α和β的请愿书-化验。在体内和体内均有抑制作用，并对摄入丙二醛(MDA-MB-231)进行了评价。Weitere osgewählte Zelllinien是在Verbindungen inubiert和Veränderungen之前的MIT den，在Ihrem代谢物的代谢过程中的轮廓是来自于脱离目标的。该药的体外药动学参数、代谢稳定性和药物-药物相互作用估计。ZuräberprüFung der Brauchbarkeit des Konzepts，在Zwei体外功能试验中，在Verbindungen之前死亡。我是成骨性骨质疏松症患者。

项目成果

17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Inhibition: Discovery of Selective and Metabolically Stable Compounds Inhibiting Both the Human Enzyme and Its Murine Ortholog

17β-羟基类固醇脱氢酶 2 型抑制：发现抑制人类酶及其鼠直系同源物的选择性和代谢稳定化合物

• DOI: 10.1371/journal.pone.0134754
• 发表时间: 2015
• 期刊: PLoS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Gargano;Allegretta;Perspicace;Carotti;A. van Koppen;Frotscher;M. Marchais-Oberwinkler;Hartmann
• 通讯作者: Hartmann

Discovery of a new class of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones as 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2) inhibitors for the treatment of osteoporosis.

发现一类新的双环取代羟苯基甲酮作为 17β-羟基类固醇脱氢酶 2 型 (17β-HSD2) 抑制剂，用于治疗骨质疏松症

• DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.09.004
• 发表时间: 2012
• 期刊: European journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 6.7
• 作者: Wetzel;Gargano;Hinsberger;Marchais-Oberwinkler;Hartmann
• 通讯作者: Hartmann