Die Rolle G-Protein vermittelter Signalkaskaden bei der Regulation des myogenen Tonus in vitro und in vivo

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Myogene Mechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Tonus kleiner Gefäße sowie der Mikrozirkulation. Sowohl die intrazelluläre Ca2+-Konzentration als auch G-Protein-vermittelte Signalkaskaden scheinen an der Ausbildung der myogenen Gefäßkontraktion beteiligt zu sein. Die Rolle der myogenen Autoregulation bei der Regulation des Blutdrucks und der Aufrechterhaltung normaler Organfunktionen sowie die ihr zugrunde liegenden Mechanismen sind bisher weitgehend unklar. Im hier beantragten Projekt soll die Beteiligung der heterotrimeren G-Proteine Gq/G11 und G12/G13 an der myogenen Vasokonstriktion in vitro und in vivo untersucht werden. Dafür werden bereits generierte glattmuskel-spezifische, induzierbare knockout-Tiere der α-Untereinheiten der genannten G-Proteine verwendet. Die Rolle der G-Proteine wird zunächst an isolierten kleinen Widerstandsgefäßen und Organen der G-Proteindefizienten Mäuse untersucht. Dabei wird auch die Beteiligung von bzw. der Crosstalk mit verschiedenen Signalkaskaden analysiert. Des weiteren soll die Bedeutung myogener Mechanismen für das cardiovaskuläre System unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen in vivo untersucht werden. Zu diesem Zweck werden die oben genannten Gαq/Gα11- und Gα12/Gα13-defizienten Tiere einer Langzeitstudie unterzogen, um die Relevanz des myogenen Tons für die Blutdruckregulation zu analysieren. Darüber hinaus werden verschiedene experimentelle Modelle für cardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Hypertonie) herangezogen, um die Rolle der myogenen Vasokonstriktion für den Verlauf dieser Krankheiten zu untersuchen. Das Ziel dieses Projektes ist es, neue Einblicke in die der myogenen Gefäßtonusregulation zugrunde liegenden Mechanismen zu erhalten und die Relevanz der myogenen Vasokonstriktion für die Aufrechterhaltung normaler Herz-Kreislauf-Funktionen sowohl unter basalen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen zu erforschen.