Die Rolle von Mitogen-aktivierten Protein- (MAP-) Kinasen bei der rezeptorvermittelten Makrophagenaktivierung in mykobakteriellen Infektionen

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Die initialen intrazellulären Signale von Makrophagen bei Kontakt mit Mykobakterien sind von entscheidender Bedeutung für die Aktivierung der Infektabwehr und der Entzündungsreaktion. CD14 und Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind wichtige Rezeptoren für Infektionserreger und deren Zellwandbestandteile, Mitogenaktivierte Protein- (MAP-) Kinasen und NF-kB zentrale Signalvermittler bei der mit der Makrophagenaktivierung assoziierten Zytokinproduktion. Wir können erstmals zeigen, daß Mycobacterium avium und LPS zwar die TNF-a Produktion über den gleichen Rezeptor (CD14) induzieren, hierzu jedoch unterschiedliche MAP-Kinase-Signalwege benutzen. In dem beantragten Forschungsprojekt soll im Modell der M.avium-Infektion einerseits die relative Rolle von CD 14 und TLR-2 für die Makrophagenaktivierung in vitro und in vivo geklärt werden, andererseits die Bedeutung der MAP-Kinasen im Vergleich zum NFkB-Signalweg bei der CD14- bzw. TLR-2-vermittelten Zytokininduktion detailliert charakterisiert werden. Die beantragten Untersuchungen werden neue Erkenntnisse über die erregerabhängige Spezifität der Aktivierung von MAP-Kinasen erbringen. Sie ermöglichen es darüber hinaus, in vitro Ergebnisse zur Rolle der rezeptorvermittelten Signaltransduktion in Modellinfektionen mit M. avium und M. tuberculosis in Mäusen auf ihre Relevanz in vivo zu überprüfen.