Mechanismen der Gq/11- und G12/13- abhängigen Wachstumsregulation im kleinzelligen Bronchialkarzinom

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Neuropeptid-abhängige Proliferation von SCLC-Zellen setzt die parallele Aktivierung Gq/11- und G12/13-abhängiger Signalwege voraus. Gq/11-abhängige mitogene Signale werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration und die nachfolgende Ras-Aktivierung durch die Tyrosinkinase Pyk2 vermittelt. Über einen unbekannten Mechanismus kann Pyk2 jedoch auch Apoptose in SCLC-Zellen induzieren. Die Identität G12/13- beeinflusster zellulärer Effektoren sowie das funktionelle Zusammenspiel zwischen Gq/11- und G12/13-initiierten Signalwegen sind nur ansatzweise bekannt und sollen im vorliegenden Projekt untersucht werden, um neue Strategien für therapeutische Interventionen zu entwickeln. Folgende Fragestellungen sollen bearbeitet werden:- Identifizierung kritischer zellulärer Effektoren der G12/13-vermittelten Proliferation und Metastasierung in SCLC-Zellen;- Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der Gq/11-Pyk2-abhängigen Apoptose und Zellmotilität/Invasion von SCLC-Zellen zugrunde liegen;- Identifizierung kritischer Konvergenzpunkte von Gq/11- und G12/13-abhängigen Signaltransduktionswegen als potentielle therapeutische Zielmoleküle;- Etablierung therapeutischer Strategien zur Behandlung von kleinzelligen Bronchialkarzinomen in Tiermodellen, beruhend auf RNAi-vermittelten Knockdown der Gq/11- bzw. G12/13-abhängigen Signaltransduktion;Kombination von Gq/11- bzw. G12/13-Knockdown-Therapien mit klassischen Zytostatika.