Hypoxieresistenz maligner Gliome: metabolische Effektoren als Ziele neuer Hypoxie-spezifischer Therapiestrategien

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Glioblastome sind therapieresistente Tumoren mit schlechter Prognose. Metabolische Alterationen sind für ihren neoplastischen Phänotyp charakteristisch und stellen tumorspezifische Therapieziele dar. Wir haben in Vorarbeiten einen neuen Mechanismus der Resistenz gegenüber Kinasen-Inhibition identifiziert, der auf einer Cytoprotektlon der hypoxischen Tumorfraktion beruht und sein Korrelat in negativen Ergebnissen großer klinischer Studien hat. In Pilotexperimenten haben wir einen neuen Ansatz zur Sensibilisierung hypoxischer Zellen durch Antagonisierung des p53-abhangigen metabolischen Effektors des Warburg-Effekts, synthesis of cytochrom c oxidase (SCO) 2, entwickelt. Im beantragten Vortiaben soll dieser Ansatz mittels mechanistischer Experimente und in vivo Modelle weiterentwickelt werden. Eine multimodale Charakterisierung der perinekrotischen Tumorzellpopulation einschließlich dort residenter „Glioblastomstammzellen" soll ergründen, wie die Manipulation metabolischer Prozesse den Selektionsdruck im Tumormikromilieu bestimmt und mit welcher Strategie die relevante Population Hypoxie-resistenter Zellen eliminiert werden kann. Inhalte und Ergebnisse dieses Projekts sind von breiter Relevanz für molekulare Therapien mit Kinaseinhibitoren bei soliden Tumoren.