Hypoxieresistenz maligner Gliome: metabolische Effektoren als Ziele neuer Hypoxie-spezifischer Therapiestrategien

恶性胶质瘤的缺氧抵抗：代谢效应物作为新的缺氧特异性治疗策略的目标

• 批准号: 200062923
• 负责人: Professor Dr. Joachim Steinbach, since 2/2016
• 金额: --
• 依托单位: Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/200062923?language=en
• 关键词: Hypoxieresistenz; maligner; Gliome; metabolische; Effektoren

Glioblastome sind therapieresistente Tumoren mit schlechter Prognose. Metabolische Alterationen sind für ihren neoplastischen Phänotyp charakteristisch und stellen tumorspezifische Therapieziele dar. Wir haben in Vorarbeiten einen neuen Mechanismus der Resistenz gegenüber Kinasen-Inhibition identifiziert, der auf einer Cytoprotektlon der hypoxischen Tumorfraktion beruht und sein Korrelat in negativen Ergebnissen großer klinischer Studien hat. In Pilotexperimenten haben wir einen neuen Ansatz zur Sensibilisierung hypoxischer Zellen durch Antagonisierung des p53-abhangigen metabolischen Effektors des Warburg-Effekts, synthesis of cytochrom c oxidase (SCO) 2, entwickelt. Im beantragten Vortiaben soll dieser Ansatz mittels mechanistischer Experimente und in vivo Modelle weiterentwickelt werden. Eine multimodale Charakterisierung der perinekrotischen Tumorzellpopulation einschließlich dort residenter „Glioblastomstammzellen" soll ergründen, wie die Manipulation metabolischer Prozesse den Selektionsdruck im Tumormikromilieu bestimmt und mit welcher Strategie die relevante Population Hypoxie-resistenter Zellen eliminiert werden kann. Inhalte und Ergebnisse dieses Projekts sind von breiter Relevanz für molekulare Therapien mit Kinaseinhibitoren bei soliden Tumoren.

胶质母细胞瘤是一种治疗难治性肿瘤，预后差。代谢改变可导致其肿瘤表型特征和肿瘤特异性治疗。我们发现了一种新的耐药机制，即激酶抑制鉴定，用于缺氧性肿瘤的细胞保护，并在阴性的大细胞中表达。在中试实验中，我们通过拮抗Warburg-Effekts的p53-abhangigen代谢效应，细胞色素氧化酶（SCO）2的合成，对缺氧敏感性进行了新的研究。在此基础上，建立了一种新的力学实验和体内模型，用于韦尔登试验。一个多模式的特点，围手术期肿瘤细胞群体的一个独特的居住“胶质母细胞瘤”解决方案，如操纵代谢过程的选择druck在肿瘤周围环境的估计和与之相关的人口缺氧抵抗者Zellen韦尔登可以消除。吸入和Ergebnisse dieses Projekts sind von breiter Relevanz für molekulare Therapien mit Kinaseoloren bei soliden Tumoren.