p53-basierte experimentelle Therapie maligner Gliome

基于 p53 的恶性神经胶质瘤实验疗法

• 批准号: 31373364
• 负责人: Professorin Dr. Ulrike Naumann, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Neurologische Klinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/31373364?language=en
• 关键词: p53; basierte; experimentelle; Therapie; maligner

Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorigenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz der Tumortherapie. Bisherige Ansätze, mutiertes p53 durch Expression von Wildtyp-p53 (p53WT) zu komplementieren, scheiterten, vermutlich bedingt durch die Inaktivierung von p53 durch enogene, mutante p53-Varianten (p53mut). Der chimäre Tumorsuppressor (CTS)-1, ein synthetisches p53-Analogon, induziert Apoptose in p53WT- und p53mut-Gliomzellen. Neben CTS-1 sind ¿p53-Prothesen¿, synthetische Moleküle, die die aktive p53-Proteinstruktur stabilisieren, interessante Kandidaten für eine p53-basierte Gliomtherapie. Im vorliegenden Antrag werden zusammenfassend folgende Ziele verfolgt: (i) Charakterisierung bekannter CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene, (ii) Identifizierung neuer CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene durch Herstellung und Charakterisierung CTS-1-resistenter Klone, und (iii) durch Screening einer siRNA-Plasmidbibliothek, (iv) Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit CTS-1 oder p53-Prothesen und dem Todesliganden Apo2L/TRAIL in vitro und in vivo.

p53转录因子在肿瘤中占50%以上，在肿瘤中呈阴性。Der Verlust der p53-Aktivität is ein weesentlicher Schritt der Tumorigenese and spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. p53功能的恢复是肿瘤治疗的重要补充。Bisherige Ansätze，mutiertes p53 durch Expression von Wildtyp-p53（p53WT）zu komplementieren，scheiterten，vermutlich bedingt durch die Inaktivierung von p53 durch enogene，mutante p53-Varianten（p53mut）. Der chimäre Tumorsuppressor（CTS）-1，ein synthetisches p53-Analogon，induziert Apoptose in p53WT- und p53mut-Gliomzellen. Neben CTS-1 sind p53-Prothesen，synthetische Moleküle，die active p53-Proteinstruktur stabilisieren，interessante Kandidaten für eine p53-basierte Gliomtherapie. In vorliegenden Antrag韦尔登zusammenfassend folgende Ziele verfolgt：（i）鉴定CTS-1-诱导物，Zelltod-modulierender基因，（ii）通过Herstellung和鉴定CTS-1-抗性Klone鉴定新的CTS-1-诱导物，Zelltod-modulierender基因，和（iii）通过筛选siRNA-质粒文库，（iv）使用CTS-1或p53-Prothesen和Apo 2L/TRAIL配体的联合治疗的体外和体内试验。