p53-basierte experimentelle Therapie maligner Gliome

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Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorigenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz der Tumortherapie. Bisherige Ansätze, mutiertes p53 durch Expression von Wildtyp-p53 (p53WT) zu komplementieren, scheiterten, vermutlich bedingt durch die Inaktivierung von p53 durch enogene, mutante p53-Varianten (p53mut). Der chimäre Tumorsuppressor (CTS)-1, ein synthetisches p53-Analogon, induziert Apoptose in p53WT- und p53mut-Gliomzellen. Neben CTS-1 sind ¿p53-Prothesen¿, synthetische Moleküle, die die aktive p53-Proteinstruktur stabilisieren, interessante Kandidaten für eine p53-basierte Gliomtherapie. Im vorliegenden Antrag werden zusammenfassend folgende Ziele verfolgt: (i) Charakterisierung bekannter CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene, (ii) Identifizierung neuer CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene durch Herstellung und Charakterisierung CTS-1-resistenter Klone, und (iii) durch Screening einer siRNA-Plasmidbibliothek, (iv) Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit CTS-1 oder p53-Prothesen und dem Todesliganden Apo2L/TRAIL in vitro und in vivo.