Calcium channels and Cardiac Function

钙通道与心脏功能

• 批准号: 200641013
• 负责人: Professor Dr. Franz Hofmann
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/200641013?language=en
• 关键词: Calcium; channels; Cardiac; Function

Die normale Herzfunktion wird durch viele Gene gesteuert, wobei unter anderen dem L-Typ Kalziumkanal (Cav1.2) eine besondere Rolle zufällt. Spannungs-abhängige Öffnung des Cav1.2 initiiert die Herzkontraktion. Die Schließung des Kanals wird sowohl durch das einströmende Kalzium (calcium-dependent inactivation, CDI) als auch durch die Membranspannung (voltage-dependent inactivation, VDI) bewirkt. Öffnung und Schließung dieses Kanals wird zusätzlich durch Phosphorylierung der α1 Untereinheit (Cav1.2) oder der β Untereinheit (Cavβ2a) moduliert. Zusätzlich ermöglicht eine CaM Kinase II (CaM KII) abhängige Phosphorylierung der Untereinheiten die Fazilitierung des Kanals. Wir haben Mauslinien hergestellt, bei denen jeweils eine bestimmte Aminosäure der α1 oder β Untereinheit mutiert wurde. Wir haben Aminosäuren mutiert, von denen angenommen wird, dass ihre Modifikation den positive inotropen Effekt der cAMP kinase (S1928 von Cav1.2; S479 und S480 von Cavβ2a), die Fazilitierung des Kanals (S1512 und S1570 von Cav1.2, VDF) und CDI (I1624 von Cav1.2) bewirkt. Untersuchung der S1928A Mauslinie zeigte, dass die Phosphorylierung dieser Aminosäure für den positiv inotropen Effekt unwichtig ist, wohingegen durch die Mutation von S1512A/S1570A die CaM KII abhängige Fazilitierung des Ca2+ Kanals stark vermindert wurde. Die Herz-spezifische Analyse weiterer Mauslinien (Cavβ2aP449STOP and Cav1.2I1624E) wird uns zeigen, ob durch die Deletion der Phosphorylierungsstellen in der β2a Untereinheit der positiv inotrope Effekt aufgehoben ist. Ebenso sollte durch die Mutation des IQ Motivs die CDI am Herzen verhindert sein. Diese Untersuchungen werden zeigen, ob die postulierten Modifikationen einzelner Aminosäuren wirklich die Funktion des Ca2+ Kanals und damit die Herzfunktion in vivo beeinflussen!

正常的Herzfunktion是通过多种基因产生的，在L-Type Kalziumkanal（Cav1.2）下是一个最好的角色。Cav1.2初始化Herzkontraktion的扩展。通过钙依赖性失活（CDI）也可以通过膜依赖性失活（VVT）来抑制运河的收缩。通过α1非线性（Cav1.2）或β非线性（Cavβ2a）的磷酸化调节，可以调节这些通道的有效性和稳定性。因此，我们需要一种CaM激酶II（CaM KII）来抑制运河下游的磷酸化。我们有一个很大的缺口，但有一个最好的氨基酸是α1或β 1。我们用多种氨基酸修饰cAMP激酶（S1928 von Cav1.2; S479和S480 von Cav1.2，VDF）和CDI（I1624 von Cav1.2）的正性肌力作用。通过对S1928 A突变的研究，发现S1512 A/S1570 A突变的CaM KII对Ca 2+通道的抑制作用是显著的，而S1512 A/S1570 A突变对Ca 2+通道的抑制作用是显著的。通过对Mauslinien（Cavβ 2aP 449 STOP和Cav 1.2I1624E）的Herz特异性分析，发现β2a磷酸化酶的缺失可增强正性肌力作用。这是因为智商突变是导致CDI的主要原因。这种研究可以韦尔登人产生免疫反应，通过对一种氨基酸的修饰，使Ca 2+通道的功能减弱，从而影响体内的免疫功能。