Signal Transduction and Function of cGMP/ cGMP-dependent Protein Kinase Isozymes

cGMP/cGMP 依赖性蛋白激酶同工酶的信号转导和功能

• 批准号: 50233441
• 负责人: Professor Dr. Franz Hofmann
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/50233441?language=en
• 关键词: Signal; Transduction; Function; cGMP; dependent

Der sekundäre Botenstoff cGMP vermittelt viele nützliche, aber möglicherweise auch schädliche Effekte endogener Signalmoleküle wie NO, CO und natriuretische Peptide (NP). Ein besseres Verständnis der Signalwege jenseits von cGMP könnte neue Ansätze zur Behandlung wichtiger Krankheiten liefern. Bisherige Arbeiten konzentrierten sich auf die Untersuchung der (patho)physiologischen Rolle der cGMP-abhängigen Proteinkinasen (cGK) und der Modulation von Phosphodiesterasen. Zwei Gene - prkgI und prkgII- codieren für die cGK. Im kardiovaskulären System werden cGMP-Effekte im Wesentlichen durch die cGKI vermittelt, von der zwei Isozyme - cGKI und cGKI vorkommen. Wir haben verschiedene Mausmodelle mit globalen sowie zeitlich und räumlich kontrollierten Mutationen der cGKI etabliert. Wir konnten zeigen, dass die cGKI an der Regulation des Blutdruckes und an Gefäßremodelling-Prozessen bei Gefäßkrankheiten beteiligt ist. Untersuchungen zur Bedeutung der beiden Isozyme I und I, die beide z.B. in der glatten Gefäßmuskelzelle gemeinsam exprimiert werden, waren nicht möglich. Wir haben daher Mauslinien etabliert, die spezifisch im glatten Muskel entweder die cGKI oder die cGKI exprimieren. Mit dieser Strategie ist es uns gelungen Mauslinien zu generieren, in denen zahlreiche Defekte des glatten Muskels der globalen cGKI-Knockout Mäuse behoben wurden. Diese sogenannten Rescue-Mäuse leben im Unterschied zu den globalen cGKIKnockout Mäusen bis zu einem Jahr. Unter Verwendung dieser Mauslinien haben wir den postulierten positiven Effekt von cGKI auf die Herzhypertrophie untersucht. Von den untersuchten Mausmodellen, TAC, Isoprotrenol-, und Angiotensin II (AII)-Infusion zeigte cGKI nur in dem AII Modell einen positiven Effekt. Da die AII induzierte Herzhypertrophie mit der Expression von TRPC3/6 zusammenhängen soll, wollen wir die Bedeutung der cGKI-abhängigen Modulation von TRPC3/6 im Gefäßmuskel und Herz untersuchen.

cGMP的天然产物具有多种多样的特性，但也会对内源性信号分子如NO、CO和尿钠肽（NP）产生影响。Ein besseres Verständnis der Signalwege jenseits von cGMP könte neue Ansätze zur Behandlung wichtiger Krankheiten liefern.生物工作者致力于研究cGMP抑制蛋白激酶（cGK）和调节磷酸二酯酶的（病理）生理作用。两个基因- prkgI和prkgII-编码cGK。心血管系统韦尔登通过cGKI的验证，从两种同工酶- cGKI酶和cGKI酶中获得了临床效应。我们已经验证了具有全球性的时代特征和控制cGKI突变的风险模型。我们知道，cGKI和Blutdruckes法规以及Gefäßkrankheiten的Gefäßremodelling-Prozessen是最好的。通过对同工酶I和I ′的比较，发现了两种同工酶的差异。在大自然中，麝香是一种韦尔登，但并不是最好的。我们已经确定了Mauslinien，该spezifisch im glatten Muskel entweder die cGKI Escheren。这是一种通用的麝香草，在全球范围内cGKI基因敲除麝香草的失败中起着重要作用。这一计划将于明年在全球范围内实施。通过观察这些动物，我们发现cGKI对治疗肥大有积极的作用。在所有模型中，TAC、异丙肾上腺素和血管紧张素II（AII）-输注cGKI仅产生阳性效应。在所有诱导人Herzhypertrophy的TRPC 3/6表达的细胞中，我们将探讨cGKI对TRPC 3/6表达的调节作用。