Analysen zur Funktion des Schilddrüsenhormon-transportierenden Proteins Oatp1c1 mittels gendefizienter Mausmutanten

使用基因缺陷小鼠突变体分析甲状腺激素转运蛋白 Oatp1c1 的功能

• 批准号: 203510224
• 负责人: Professorin Dr. Heike Heuer
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/203510224?language=en
• 关键词: Analysen; zur; Funktion; des; Schilddr

Da die Wirkung als auch der Metabolismus der Thyroid Hormone durch intrazelluläre Prozesse bestimmt wird, müssen diese Hormone zunächst von ihren Zielzellen aufgenommen werden. Diese zelluläre Aufnahme wird vermittelt durch Thyroid Hormon Transportern, von denen der Transporter MCT8 bisher am besten charakterisiert ist. Patienten mit inaktivierenden Mutationen im MCT8 Gen leiden an einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung (auch bekannt als Allan- Herndon-Dudley Syndrom), die vermutlich auf eine unzureichende neuronale Versorgung mit Thyroid Hormonen während der Gehirn-Entwicklung zurückzuführen ist. Darüberhinaus zeigen die Patienten einen ungewöhnlichen Thyroid Hormon-Status mit stark erhöhten T3- und erniedrigten T4- Spiegeln in der Zirkulation. Mäuse mit Mct8-Defizienz haben ebenfalls abnormale Thyroid Hormon- Konzentrationen, zeigen jedoch keine neurologischen Symptome. Auch ist die zentralnervöse Aufnahme von T4, nicht jedoch von T3, in Mct8 knockout Mäusen nachweisbar. Wir postulieren, dass in der Maus, eine Inaktivierung von Mct8 nur begrenzt die Thyroid Hormon-Versorgung des Gehirns beeinflusst, weil ein T4-selektiver Transporter mit spezifischer Expression in Kapillar-Endothel-Zellen des ZNS, das organische Anionen transportierende Protein Oatp1c1, den Transport von T4 ins Gehirn auch bei einem Fehlen von Mct8 gewährleistet. Hingegen spielt ein durch Oatp1c1 vermittelter T4 Transport beim Menschen nur eine untergeordnete Rolle. Zur Überprüfung dieser Hypothese werden wir Mct8/Oapt1c1 doppel knockout Mäusen analysieren, die insbesondere hinsichtlich ihrer Gehirn- Entwicklung detailliert untersucht werden sollen. Durch diese Studien erwarten wir nicht nur genaue Informationen zur (patho-) physiologischen Funktion des Thyroid Hormon Transporters Oapt1c1, sondern erhoffen auch mit der Etablierung der Mct8/Oatp1c1 doppel knockout Maus ein bislang einzigartiges Tiermodell zu haben, welches erlaubt, die Ursachen für die neurologischen Symptome charakteristisch für die humane MCT8 Defizienz näher zu untersuchen.

Da die Wirkung也auch der Metabolismus der Thyroid Hormone durch intrazelluläre Prozesse bestimt wind， msssen disease Hormone zunächst von ihren Zielzellen aufgenommen werden。Diese zelluläre Aufnahme wind vermittelt durch甲状腺激素转运蛋白，von denender Transporter MCT8是最好的性状转运蛋白。【例1】【例1】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例2】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】【例3】dardarberhinaus zeigen die patienteinen ungewöhnlichen甲状腺激素状况erhöhten T3-和eriedrten T4- Spiegeln在Zirkulation。Mäuse mit Mct8-Defizienz - habenen -甲状腺激素异常- konzizenationen， zeigen jedochine神经系统症状。auchist die zentralnervöse Aufnahme von T4, night jedoch von T3， in Mct8敲除Mäusen nachweisbar。研究结果表明，在小鼠中，甲状腺激素与甲状腺激素的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素之间的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素之间的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素之间的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素之间的相互作用，甲状腺激素与甲状腺激素之间的相互作用。Hingegen spielt in durch Oatp1c1 vermittelter T4 Transport beim Menschen nur ine undergeordnete Rolle。Zur Überprüfung dieser假设werden与Mct8/Oapt1c1 doppel敲除Mäusen分析，die insbesonere hinsichtlich ihrer Gehirn- Entwicklung detailliert untersucht werden sollen。军队这Studien erwarten我们不努尔genaue Informationen苏珥(patho) physiologischen Funktion des Oapt1c1甲状腺荷尔蒙运输车,sondern erhoffen欧什麻省理工学院der Etablierung der Mct8 / Oatp1c1 doppel淘汰赛地磁静脉bislang einzigartiges Tiermodell祖茂堂抗议,韦尔奇它,死Ursachen毛皮死neurologischen症状charakteristisch毛皮死人道Mct8 Defizienz不祖茂堂untersuchen。