Analysen zur Funktion des Schilddrüsenhormon-transportierenden Proteins Oatp1c1 mittels gendefizienter Mausmutanten

使用基因缺陷小鼠突变体分析甲状腺激素转运蛋白 Oatp1c1 的功能

• 批准号: 203510224
• 负责人: Professorin Dr. Heike Heuer
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/203510224?language=en
• 关键词: Analysen; zur; Funktion; des; Schilddr

Da die Wirkung als auch der Metabolismus der Thyroid Hormone durch intrazelluläre Prozesse bestimmt wird, müssen diese Hormone zunächst von ihren Zielzellen aufgenommen werden. Diese zelluläre Aufnahme wird vermittelt durch Thyroid Hormon Transportern, von denen der Transporter MCT8 bisher am besten charakterisiert ist. Patienten mit inaktivierenden Mutationen im MCT8 Gen leiden an einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung (auch bekannt als Allan- Herndon-Dudley Syndrom), die vermutlich auf eine unzureichende neuronale Versorgung mit Thyroid Hormonen während der Gehirn-Entwicklung zurückzuführen ist. Darüberhinaus zeigen die Patienten einen ungewöhnlichen Thyroid Hormon-Status mit stark erhöhten T3- und erniedrigten T4- Spiegeln in der Zirkulation. Mäuse mit Mct8-Defizienz haben ebenfalls abnormale Thyroid Hormon- Konzentrationen, zeigen jedoch keine neurologischen Symptome. Auch ist die zentralnervöse Aufnahme von T4, nicht jedoch von T3, in Mct8 knockout Mäusen nachweisbar. Wir postulieren, dass in der Maus, eine Inaktivierung von Mct8 nur begrenzt die Thyroid Hormon-Versorgung des Gehirns beeinflusst, weil ein T4-selektiver Transporter mit spezifischer Expression in Kapillar-Endothel-Zellen des ZNS, das organische Anionen transportierende Protein Oatp1c1, den Transport von T4 ins Gehirn auch bei einem Fehlen von Mct8 gewährleistet. Hingegen spielt ein durch Oatp1c1 vermittelter T4 Transport beim Menschen nur eine untergeordnete Rolle. Zur Überprüfung dieser Hypothese werden wir Mct8/Oapt1c1 doppel knockout Mäusen analysieren, die insbesondere hinsichtlich ihrer Gehirn- Entwicklung detailliert untersucht werden sollen. Durch diese Studien erwarten wir nicht nur genaue Informationen zur (patho-) physiologischen Funktion des Thyroid Hormon Transporters Oapt1c1, sondern erhoffen auch mit der Etablierung der Mct8/Oatp1c1 doppel knockout Maus ein bislang einzigartiges Tiermodell zu haben, welches erlaubt, die Ursachen für die neurologischen Symptome charakteristisch für die humane MCT8 Defizienz näher zu untersuchen.

由于甲状腺激素的代谢也是通过细胞内注射来进行的，因此必须将这种激素从患者体内释放出来，从而增加韦尔登的功能。这些细胞通过甲状腺激素转运蛋白（Thyroid Hormon Transportern）获得，而MCT 8转运蛋白具有最好的特性。MCT 8基因突变患者出现精神运动迟缓（也称为Allan-Herndon-Dudley综合征），甲状腺激素引起的神经元异常是遗传发育的标志。Darüberhinaus zeigen die Patienten einen ungewöhnlichen Thyroid Hormon-Status mit stark erhöhten T3- und erniedrigten T4- Spiegeln in der Zirkulation。Mäuse with Mct8-Defizienz haben ebenfalls abnormalale Thyroid Hormon- Konzentrationen，zeigen jedoch keine neurologischen symptom.在Mct 8淘汰赛中，T4也是最强的，而不是T3。我们可以假设，Mct 8的激活仅仅是甲状腺激素对胎儿的影响，而T4选择性转运蛋白在ZNS的Kapillar-Endothel-Zellen中有特异性表达，这种阴离子转运蛋白Oatp 1c 1的组织，也可以在Mct 8的胎儿体内转运T4。Hingegen spielt ein durch Oatp1c1 vermittelter T4 Transport beim Menschen努尔eine untergeordnete Rolle.因此，假设韦尔登是我们对Mct 8/Oapt 1c 1的双重淘汰的分析，它是由Gehirn- Entwicklung详细解释的韦尔登解决的。目前，我们所了解的甲状腺激素转运蛋白Oapt 1c 1的（病理性）生理功能的信息并不多，因此，我们也可以通过MCT 8/Oatp 1c 1的双重敲除来获得一种新的神经症状特征，从而使MCT 8的人性化缺陷得以消除。