Charakterisierung meiotischer Hot Spots für nicht-allelische homologe Rekombination (NAHR)

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Meiotische Rekombination zwischen hoch homologen duplizierten Sequenzen verursacht rekurrente Deletionen und Duplikationen, die unterschiedliche Erkrankungen bzw. Syndrome des Menschen verursachen. Diese aberrante Rekombination wird auch nicht-allelische homologe Rekombination (NAHR) genannt. Trotz der großen Bedeutung von NAHR als mutagenem Mechanismus sind die Ursachen und Eigenschaften von NAHR im menschlichen Genom nur unzureichend erforscht. Ein Grund hierfür liegt in der komplexen Sequenz-Variation der duplizierten Sequenzen (low-copy repeats, LCRs), welche die Substrate für NAHR darstellen. Diese komplexe Sequenz-Variation erschwert die Analyse von NAHR-Bruchpunkten. Die genaue Kenntnis dieser Sequenz-Diversität zwischen den beteiligten LCRs ist die Grundlage für die Analyse von NAHR-Bruchpunkten. Es gibt Hinweise dafür, dass NAHR-Bruchpunkte in LCRs nicht zufällig verteilt sind sondern gehäuft in Hot Spots von 500-Bp bis 2-Kb auftreten. Mit diesem Projekt möchten wir die Eigenschaften solcher NAHR-Hot Spots für Genom-Rearrangements am Beispiel rekurrenter NF1 Deletionen untersuchen. Von einem Vergleich mit anderen NAHR-Bruchpunkten erwarten wir Erkenntnisse über die Ursachen und genetischen Determinanten NAHR-vermittelter Rearrangements im menschlichen Genom insbesondere die Sequenzen, die zu NAHR prädisponieren.