Deletion durch ausgedehnte Homozygotie, ein neuer Mechanismus für den Allelverlust bei der Tumorentstehung? - Große NF1 Deletionen als Modell

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Große Deletionen des NF1 Tumorsuppressor-Gens in 17q11.2 sind die häufigsten rekurrenten Mutationen bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Eine Subgruppe dieser Deletionen (Typ-2) entsteht postzygotisch durch mitotische, nicht-allelische homologe Rekombination. Bei drei solcher Deletionen entdeckten wir kürzlich erstmalig durch SNP Array-Analysen eine ausgedehnte Homozygotie in Deletionsflankierenden Bereichen. Diese Homozygotie-Bereiche ohne Kopienzahlverlust überspannen mehrere Megabasen. Bislang ist bekannt, dass lange Homozygotie- Bereiche durch vererbte identische Haplotypen entstehen können (Autozygotie). Unsere Hypothese ist aber, dass die ausgedehnten Homozygotie-Bereiche um die Typ-2 Deletionen durch mitotische Rekombination neu entstehen und zur somatischen Deletionsentstehung prädisponieren. In diesem Projekt ist geplant, die Häufigkeit und das Ausmaß der Homozygotie in Deletions-flankierenden Bereichen bei 20 Typ-2 NF1 Deletionen (first-hit Mutationen) und bei 27 Tumor assoziierten Deletionen in 17q (second-hit Mutationen) zu bestimmen. Es soll auch geprüft werden, ob die ausgedehnte Homozygotie durch vererbte Haplotypen bedingt ist oder durch somatische allelische Rekombination verursacht wird und die Entstehung von Deletionen durch aberrante Rekombination zwischen segmentalen Duplikationen fördert. Letzteres würde einen noch unbekannten Mechanismus des Allelverlusts durch somatische Deletionen darstellen. Läßt sich ein Zusammenhang zwischen ausgedehnter Homozygotie und Deletionsentstehung feststellen, könnte dies über die NF1 hinaus relevant sein für somatische Deletionen anderer Tumorsuppressor- Gene und Krebsrisiko im übergeordneten Sinn.