Untersuchung der molekularen Grundlagen mitotischer nicht-allelischer homologer Rekombination am Beispiel der Typ-2 NF1 Deletionen

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Nicht-allelische homologe Rekombination (NAHR) verursacht rekurrente chromosomale Rearrangements, die unterschiedliche Syndrome bzw. genomische Erkrankungen des Menschen verursachen. NAHR spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumor assoziierten Genomveränderungen. Trotz dieser großen Bedeutung sind die molekularen Mechanismen der NAHR nur unzureichend erforscht. Dies gilt insbesondere für die Unterschiede zwischen meiotischer und mitotischer NAHR. Große Deletionen in der NF1 Genregion sind einzigartig unter den genomischen Erkrankungen, da die Bruchpunkte meiotischer bzw. mitotischer NAHR in unterschiedlichen Sequenzen lokalisiert sind und somit getrennt voneinander analysiert werden können. Während Typ-1 NF1 Deletionen Bruchpunkte in low-copy repeats, den NF1-REPs, aufweisen und während der maternalen Meiose entstehen, sind Typ-2 NF1 Deletionen postzygotischen Ursprungs und resultieren aus mitotischer NAHR zwischen dem SUZ12 Gen und seinem Pseudogen SUZ12P. Im Gegensatz zu den Typ-1 NF1 Deletionen sind die molekularen Ursachen der Typ-2 NF1 Deletionen bislang nicht ausführlich untersucht worden. In diesem Projekt ist geplant, die Entstehungsmechanismen von Typ-2 NF1 Deletionen zu charakterisieren. Für diese Analysen stehen uns DNA-Proben von 18 Patienten mit Typ-2 NF1 Deletionen und ihren Familienangehörigen zur Verfügung, die weltweit größte Stichprobe dieser Art. Typ-2 Deletionen stellen ein ausgezeichnetes Modell dar, um die Merkmale und Mechanismen mitotischer NAHR zu untersuchen und denen der meiotischen NAHR gegenüberzustellen, was das Ziel dies beantragten Projekts ist.