Entstehungsmechanismen nicht-rekurrenter NF1 Deletionen

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Genomische Erkrankungen entstehen durch submikroskopische Deletionen oder Duplikationen. Eine komplexe genomische Architektur, insbesondere regionenspezifische segmentale Duplikationen begünstigen deren Entstehung. Während rekurrente Rearrangements meist durch nicht-allelische homologe Rekombination verursacht werden, ist wenig über die Entstehung von Rearrangements mit nichtrekurrenten Bruchpunkten bekannt. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass nicht-rekurrente Duplikationen häufiger als zuvor vermutet komplexe Veränderungen sind, die durch fehlerhafte Replikation mit Template Switching entstehen. Allerdings ist dies erst an wenigen Beispielen gezeigt worden. Die generelle Bedeutung dieses Mechanismus für die Entstehung genomischer Erkrankungen ist ungeklärt. Auch die großen NF1 Deletionen zählen zu den genomischen Erkrankungen, denn ihre Entstehung wird durch segmentale Duplikationen in der NF1 Region begünstigt. Ein beachtlicher Teil dieser Deletionen sind atypisch mit nicht-rekurrenten Bruchpunkten. Sie sind ein ideales Modell, um die Entstehungsmechanismen genomischer Erkrankungen mit nicht-rekurrenten Bruchpunkten zu untersuchen. Ziel des beantragten Projekts ist es, große NF1 Deletionen mit nicht-rekurrenten Bruchpunkten genau zu charakterisieren, um Rückschlüsse auf die Mechanismen ihrer Entstehung zu ziehen. Diese Untersuchungen der molekularen Grundlagen von nicht-rekurrenten DNA Rearrangements sind grundlegend für das Verständnis der Entstehung von genomischen Erkrankungen.