Generierung unc Charakterisierung von DDAH1 und DDAH2 Knockout Mäusen zur Untersuchung der pathophysiologischen Bedeutung des endogenen NOS-Inhibitors ADMA

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Im Herz-Kreislaufsystem ist durch Stickstoffmonoxid (NO)-Synthasen gebildetes NO ein wichtiger Botenstoff. Bei kardiovaskulären Erkrankungen wurden sowohl eine Störung der NO-Synthese als auch erhöhte Plasma-Konzentrationen von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA), einem körpereigenen Inhibitor der NO-Synthase (NOS), beschrieben. Erhöhte Plasma-ADMA-Konzentrationen wurden von unserer und anderen Arbeitsgruppen auch als ein unabhängiger Risikofaktor die Progression der Atherosklerose, für Myokardinfarkte und Tod identifiziert. Die Infusion von ADMA führt bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung des Blutdruckes und einer reduzierten Pumpleistung des Herzens. In vivo wird die ADMA-Konzentrationen wesentlich durch das Enzym Dimethylarginin-Dimethylaminhydrolase (DDAH) reguliert, welches ADMA hydrolytisch spaltet. Beim Menschen und bei der Maus kommt die DDAH in zwei Isoformen (DDAH1 und DDAH2) vor. Ziel unseres Vorhabens ist es, Mauslinien zu generieren, in denen je eine bzw. beide bekannten Isoformen der DDAH deletiert sind [DDAH1 (-/-) und/oder DDAH2 (-/-)]. Wir erwarten bei diesen Tieren konstitutiv erhöhte ADMA-Spiegel. Die Phänotypisierung dieser Mäuse (mit Schwerpunkt NO-Synthese, Herzkreislaufregulation, Atherosklerose und Langzeitüberleben) soll zu einem besseren Verständnis der Bedeutung der beiden DDAH-Isoformen für die Regulation der ADMA-Spiegel in vivo, und der pathophysiologischen Bedeutung von ADMA insgesamt beitragen.