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Stimulation von Regenerationsprozessen des Herzmuskels-Nutzung von Synergie-Effekten verschiedener Signalkaskaden und Beeinflussung epigenetischer Prozesse

刺激心肌再生过程 - 利用各种信号级联的协同效应并影响表观遗传过程

基本信息

批准号：
20436167
负责人：
Professor Dr. Henning Ebelt
金额：
--
依托单位：
Klinik für Innere Medizin II - Kardiologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2005
资助国家：
德国
起止时间：
2004-12-31 至 2012-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/20436167?language=en
关键词：
Stimulation von Regenerationsprozessen des Herzmuskels

项目摘要

Herzmuskelzellen von Säugetieren verlieren kurz nach der Geburt ihre Teilungsfähigkeit, so dass der adulte Organismus nicht in der Lage ist, untergegangene Herzmuskelzellen (z.B. nach einem Herzinfarkt) zu ersetzen. In den letzten Jahren sind verschiedentlich Versuche unternommen worden, die Zellteilung von Kardiomyozyten durch Stimulation verschiedener Komponenten der Zellzyklusregulation zu induzieren. Dies führte jedoch in den meisten Ansätzen nicht nur zur Aktivierung des S-Phase-Eintritts in Kardiomyozyten, sondern darüberhinaus auch zur unerwünschten Steigerung der Apoptoserate. In eigenen Vorarbeiten wurde gezeigt, dass die gezielte Expression des Transkriptionsfaktors E2F2 in neonatalen Ratten-Kardiomyozyten zur DNA-Synthese und folgenden Zellteilung führt, ohne unerwünschte Effekte im Hinblick auf die Apoptose-Rate auszulösen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen, soll im hier vorgelegten Antrag mittels adenoviraler Expressionsvektoren analysiert werden, inwiefern E2F2 auch in adulten Kardiomyozyten proliferationsfördernd wirkt. Des weiteren soll als zweiter Ansatzpunkt die Beeinflussung von p53- und p73-anhängigen Signalkaskaden in die Versuche einbezogen werden, da laut Angaben der Literatur in einem transgenen Modell die Ausschaltung von p53 zur Proliferation von Kardiomyozyten im Myokardinfarktmodell der Maus führt. Als eigene Vorarbeiten hierzu wurden rekombinante Adenoviren konstruiert, die eine trunkierte Version von p73 (p73DD) mit dominant-negativen Eigenschaften gegenüber p73 und p53 exprimieren. Die Auswirkungen der Expression von p73DD auf Proliferation und Apoptose sollen sowohl in neonatalen als auch in adulten Kardiomyozyten analysiert werden, ebenso die gleichzeitige Expression von E2F2 und p73DD im Hinblick auf mögliche synergistische Effekte. Bei Bewilligung des Antrages werden die genannten Experimente sowohl in Zellkulturexperimenten als auch in Mäusen in vivo (einschliesslich Myokardinfarkt-Modeli) durchgeführt. Ergänzend zur adenoviralen Expression werden transgene Mausstämme, die E2F2 oder p73DD unter Kontrolle des aMHC-Promotors exprimieren, etabliert. Es werden sowohl Tiere mit permanenter als auch mit induzierbarer Transgen-Expression generiert. Der vorgelegte Antrag soll zu einem besseren Verständnis der Mechanismen führen, die der Zellzyklusblockade von Kardiomyozyten zugrunde liegen. Es soll analysiert werden, inwiefern E2F2 und p73DD geeignete Kandidaten darstellen, deren gezielte Expression die die Proliferation von Kardiomyozyten induziert. Dies könnte möglicherweise in der Zukunft neue therapeutische Möglichkeiten bei der Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen.

Herzmuskelzellen von Säugetieren verlieren kurz nach der Geburt ihre Teilungsfähigkeit，so dass der adulte Organismus nicht in der拉格ist，untergegangene Herzmuskelzellen（z.B.在一个商店里买的。在接下来的几年里，我们可以用沃登的术语来描述，通过刺激来实现心肌梗死的治疗。Dies führte jedoh in den meisten Ansätzen nicht努尔zur Aktivierung des S-Phase-Eintritts in Kardiomyozyten，sondern darüberhinaus auch zur unerwünschten Steigerung der Apoptoserate.在本研究中，E2 F2在大鼠心肌细胞中的表达对DNA合成和细胞凋亡有明显的影响。Aufbauend auf diesen Ergebnissen，soll im adenovorgelegten Antrag mittels adenoviraler Expressionsvektoren analysiert韦尔登，inwiefern E2 F2 auch in adulten Kardiomyozyten proliferationsfördernd Eschericht.因此，我们必须在一个不同的韦尔登模型中，对p53-和p73-免疫信号的影响进行双重分析，并在一个转基因的模型中，对p53在猪心肌梗死模型中的增殖进行研究。所有的固有前体都需要结合腺病毒结构，即p73（p73 DD）的主干版本，其显性负性的特征基因是p73和p53。p73 DD在细胞增殖和凋亡中的表达在成人心肌韦尔登中也有明显的协同作用，E2 F2和p73 DD在Hinblick中的表达具有协同效应。Bei Bewilligung des Antrages韦尔登die genannten Experimente sowohl in Zellkulturexperimenten also in Mäusen in vivo（einschliesslich Myokardinfart-Modeli）durchgeführt.腺病毒表达韦尔登转基因Mausstämme，即E2 F2或p73 DD，可控制aMHC启动子的表达。这是韦尔登的第三个永久性的也是工业化的转基因表达。Der vorgelegte Antrag soll zu einem besseren Verständnis der Mechanismen führen，die der Zellzyklusblockade von Kardiomyozyten zugrunde liegen.通过韦尔登分析，发现E2 F2和p73 DD的表达与心肌细胞增殖有关。Dies könnte möglicherweise in der Zukunft neue therapeutische Möglichkeiten bei der Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen.