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Effector mechanisms of ANCA-vasculitis: role of reactive oxygen species and serine proteases in ANCA-induced glomerulonephritis in controlling the inflammasome and generation of IL-1ß.

ANCA 血管炎的效应机制：活性氧和丝氨酸蛋白酶在 ANCA 诱导的肾小球肾炎中控制炎症体和 IL-1α 生成的作用。

基本信息

批准号：
206700728
负责人：
Privatdozent Dr. Adrian Schreiber
金额：
--
依托单位：
Experimental and Clinical Research Center (ECRC)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2012
资助国家：
德国
起止时间：
2011-12-31 至 2015-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/206700728?language=en
关键词：
Effector mechanisms ANCA vasculitis role

项目摘要

Verschiedene Tiermodelle zusammen mit zahlreichen experimentellen in vitro Befunden haben die pathogene Rolle von Anti-Neutrophilen Cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) und neutrophilen Granulozyten sowie Monozyten in der ANCA- Glomerulonephritis etabliert. Es soll die Hypothese getestet werden, dass das Inflammasom eine fundamentale Bedeutung in der Pathogenese der ANCA Glomerulonephritis besitzt und dass reaktive Sauerstoffradikale wie auch Serinproteasen hierbei zentrale Mediatoren sind. Als erstes hypothetisieren wir, basierend auf unseren vorläufigen Daten und unterstützt durch die Literatur, dass die NADPH-Oxidase konträr zu den traditionellen Vorstellungen ANCA induzierte Inflammation durch Hemmung der IL-1βGeneration unterdrückt. Zweitens vermuten wir, dass Serinproteasen eine essentielle Bedeutung in der Induktion der Gewebsschädigung besitzen und dass diese dabei insbesondere für die Generation von IL- 1βnotwendig sind. Diese Hypothesen sollen (I) in komplexen in vivo Tiermodellen unter Verwendung von NADPH-defizienten (gp91phox-/- and p47phox-/-), Dipeptidylpeptidase I – defizienten und IL-1-Rezeptor-defizienten (IL-1R-/-) Tieren detailliert getestet werden; (II) die Generierung und Prozessierung von IL-1β sowie die Bedeutung des Inflammasoms soll in vitro charakterisiert werden; (III) die klinische Relevanz soll durch Analyse von Patientendaten herausgearbeitet werden, und es soll (IV) eine therapeutische Interventionsstudie unter Gabe des IL-1β-Antagonisten Anakinra im Tiermodell durchgeführt werden.

通过体外实验证实，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和嗜中性粒细胞颗粒蛋白酶（Granulozyten）的致病基因在ANCA-肾小球肾炎中具有单抗作用。根据韦尔登的假设，炎症是ANCA肾小球肾炎的一个基本致病因素，与中性粒细胞丝氨酸蛋白酶反应性肾小球肾炎有关。我们首先假设，根据我们的数据和文献资料，传统的ANCA前体细胞的NADPH氧化酶抑制剂通过IL-1β的产生介导炎症。我们认为，丝氨酸蛋白酶在诱导巨噬细胞中是必不可少的，而这种酶在IL- 1β的产生中是不可缺少的。复杂体内模型中NADPH降解的简单假设（Ⅰ）（gp 91 phox-/-和p47 phox-/-），二肽基肽酶I - defizienten和IL-1-Rezeptor-defizienten（II）IL-1β的产生和表达与炎症细胞的体外特性;（III）通过对患者资料的分析确定其临床相关性;（IV）通过对白细胞介素1β拮抗剂阿那白滞素的治疗干预研究。