Effector mechanisms of ANCA-vasculitis: role of reactive oxygen species and serine proteases in ANCA-induced glomerulonephritis in controlling the inflammasome and generation of IL-1ß.

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Verschiedene Tiermodelle zusammen mit zahlreichen experimentellen in vitro Befunden haben die pathogene Rolle von Anti-Neutrophilen Cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) und neutrophilen Granulozyten sowie Monozyten in der ANCA- Glomerulonephritis etabliert. Es soll die Hypothese getestet werden, dass das Inflammasom eine fundamentale Bedeutung in der Pathogenese der ANCA Glomerulonephritis besitzt und dass reaktive Sauerstoffradikale wie auch Serinproteasen hierbei zentrale Mediatoren sind. Als erstes hypothetisieren wir, basierend auf unseren vorläufigen Daten und unterstützt durch die Literatur, dass die NADPH-Oxidase konträr zu den traditionellen Vorstellungen ANCA induzierte Inflammation durch Hemmung der IL-1βGeneration unterdrückt. Zweitens vermuten wir, dass Serinproteasen eine essentielle Bedeutung in der Induktion der Gewebsschädigung besitzen und dass diese dabei insbesondere für die Generation von IL- 1βnotwendig sind. Diese Hypothesen sollen (I) in komplexen in vivo Tiermodellen unter Verwendung von NADPH-defizienten (gp91phox-/- and p47phox-/-), Dipeptidylpeptidase I – defizienten und IL-1-Rezeptor-defizienten (IL-1R-/-) Tieren detailliert getestet werden; (II) die Generierung und Prozessierung von IL-1β sowie die Bedeutung des Inflammasoms soll in vitro charakterisiert werden; (III) die klinische Relevanz soll durch Analyse von Patientendaten herausgearbeitet werden, und es soll (IV) eine therapeutische Interventionsstudie unter Gabe des IL-1β-Antagonisten Anakinra im Tiermodell durchgeführt werden.