Identifizierung von microRNA Netzwerken in gesunden hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen und leukämischen Stammzellen der akuten myeloischen Leukämie

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miRNAs wurden vor kurzem als eine Klasse kleiner nicht-kodierender RNAs erkannt, die post-transkriptionell verschiedenste zelluläre Prozesse regulieren einschließlich Apoptose und Zelldifferenzierung. Akute myleoische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung mit Anreicherung von unreifen myeloischen Vorläuferstufen mit Defekten in vorgenannten Prozessen. Sie geht von Leukämiestammzellen aus und wird deshalb als „Stammzellerkrankung“ bezeichnet. Dieser Antrag wird post-transkriptionelle Regulationsnetzwerke, die eine Rolle in der Leukämieentstehung spielen, durch die Genomweite Charakterisierung von hämatopoetischen und AML Stammzellen durch Array- und „next generation“ Sequenziertechniken identifizieren. Über die Identifizierung von vorhandenen mRNAs und miRNAs in genetisch gut definierten AML Subgruppen hinausgehend, werden wir den miRNA Effektor Komplex molekular untersuchen und miRNA Targeting Signaturen auf mRNAs definieren. Wir werden dadurch Erkenntnisse über das Zusammenspiel von miRNAs und biologischen Signalwegen, die wichtig für die Diagnose, Prognose und das Überleben in der AML sind, gewinnen. Wir werden zudem die Umgehung der miRNA Kontrolle durch AML Zellen untersuchen, z.B. durch die Veränderung von miRNA Bindungsstellen auf mRNAs. Die identifizierten Zielstrukturen von miRNAs werden weiter untersucht, indem wir unsere Studie auf 200 AML Patientenproben von Kindern und Erwachsenen erweitern. Dies beinhaltet globale Expressionsanalysen von miRNAs und mRNAs, sowie die Charakterisierung der 3’UTRs mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung. Wir werden damit ein grundlegendes Verständnis der hintergründigen Mechanismen in der Leukämieentstehung der AML generieren, das in der Zukunft zur Entwicklung von zielgerichteten Therapieansätzen führen kann.