Rolle von Elastase/PAR-1 im Rahmen der atherosklerotischen Läsionsprogression

点击翻译按钮获取中文摘要

Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen mittlerweile an erster Stelle der Todesursachenstatistik. Pathomorphologisch sind Plaqueruptur und Plaqueerosion die häufigsten Ursachen der Atherothrombose und damit kardial bedingter Todesfälle. Als auslösende Faktoren für Plaqueruptur und –erosion werden erhöhte Zelltodraten von Makrophagen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen angesehen sowie ein verstärkter Abbau der extrazellulären Matrix. Die Elastase besitzt aufgrund der PAR-1-vermittelten proapoptotischen Wirkung auf Gefäßwandzellen sowie ihrer proteolytischen Eigenschaft hohes Pathogenitätspotential für die der Atherothrombose zugrunde liegende Plaqueruptur bzw. –erosion. Der Antragsteller konnte in einem selbstentwickelten in vitro-Modell der Gefäßwand die subendotheliale Infiltration von Makrophagen und Granulozyten mit Freisetzung von Elastase simulieren und auch eine Elastase-induzierte Endothelzellapoptose nachweisen. Das Ziel dieses Projektes besteht in der Untersuchung der Signalkette Elastase-PAR-1 in in vitro- und in vivo-Modellen, um einen potentiell beschleunigenden Einfluss auf die atherosklerotische Läsionsprogression zu charakterisieren. Kernziele sind die molekulare Charakterisierung des intrazellulären Signalweges der Elastase-induzierten Apoptose, die Untersuchung der proteolytischen Wirkung der Elastase mithilfe des selbstentwickelten 3D-in vitro- Modelles, die Klärung der in vivo-Relevanz der Signalkaskade Elastase/PAR-1 unter Verwendung eines genetisch manipulierten Mausmodelles sowie die Expressionsanalyse von Elastase und PAR-1 im Rahmen des akuten zerebrovaskulären Syndromes (instabile Karotisplaques). Eine Ausweitung des Einsatzspektrums der Elastase- und PAR-1-Inhibitoren auf das akute Koronarsyndrom bzw. das akute zerebrovaskuläre Syndrom wäre von großem gesundheitspolitischem Interesse – und die hier erhobenen Daten sind ein wegbereitender Schritt aus dem Bereich der molekularbiologischen und translational-klinischen Forschung.