Rolle von Elastase/PAR-1 im Rahmen der atherosklerotischen Läsionsprogression

弹性蛋白酶/PAR-1在动脉粥样硬化病变进展中的作用

• 批准号: 216286866
• 负责人: Professor Dr. Bernhard Dorweiler
• 金额: --
• 依托单位: Zentrales Tierlabor
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/216286866?language=en
• 关键词: Rolle; von; Elastase; PAR; im

Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen mittlerweile an erster Stelle der Todesursachenstatistik. Pathomorphologisch sind Plaqueruptur und Plaqueerosion die häufigsten Ursachen der Atherothrombose und damit kardial bedingter Todesfälle. Als auslösende Faktoren für Plaqueruptur und –erosion werden erhöhte Zelltodraten von Makrophagen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen angesehen sowie ein verstärkter Abbau der extrazellulären Matrix. Die Elastase besitzt aufgrund der PAR-1-vermittelten proapoptotischen Wirkung auf Gefäßwandzellen sowie ihrer proteolytischen Eigenschaft hohes Pathogenitätspotential für die der Atherothrombose zugrunde liegende Plaqueruptur bzw. –erosion. Der Antragsteller konnte in einem selbstentwickelten in vitro-Modell der Gefäßwand die subendotheliale Infiltration von Makrophagen und Granulozyten mit Freisetzung von Elastase simulieren und auch eine Elastase-induzierte Endothelzellapoptose nachweisen. Das Ziel dieses Projektes besteht in der Untersuchung der Signalkette Elastase-PAR-1 in in vitro- und in vivo-Modellen, um einen potentiell beschleunigenden Einfluss auf die atherosklerotische Läsionsprogression zu charakterisieren. Kernziele sind die molekulare Charakterisierung des intrazellulären Signalweges der Elastase-induzierten Apoptose, die Untersuchung der proteolytischen Wirkung der Elastase mithilfe des selbstentwickelten 3D-in vitro- Modelles, die Klärung der in vivo-Relevanz der Signalkaskade Elastase/PAR-1 unter Verwendung eines genetisch manipulierten Mausmodelles sowie die Expressionsanalyse von Elastase und PAR-1 im Rahmen des akuten zerebrovaskulären Syndromes (instabile Karotisplaques). Eine Ausweitung des Einsatzspektrums der Elastase- und PAR-1-Inhibitoren auf das akute Koronarsyndrom bzw. das akute zerebrovaskuläre Syndrom wäre von großem gesundheitspolitischem Interesse – und die hier erhobenen Daten sind ein wegbereitender Schritt aus dem Bereich der molekularbiologischen und translational-klinischen Forschung.

Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen mittlerweile an erster Stelle der Todesursachenstatistik.病理形态学为动脉粥样硬化和Todesfälle心脏损害的主要原因。Als auslösende Faktoren für Plaqueruptur und -erosion韦尔登erhöhte Zelltodraten von Makrophagen，Endothelzellen und glatten Muskelzellen angesehen sowie een verstärkter Abbau der extrazellulären Matrix.弹性蛋白酶可通过PAR-1-vermittelten prostitoschen Wirkung auf Gefäßwandzellen获得，因此其蛋白水解特性可作为动脉粥样硬化斑块的潜在致病因素。- 腐蚀。在一个体外的自组织培养中，用模拟弹性蛋白酶的方法建立了一个Gefäßwand模型，该模型可以模拟弹性蛋白酶和一个弹性蛋白酶诱导的内皮细胞的内皮下浸润。该项目在体外和体内模型中对信号传导弹性蛋白酶-PAR-1的研究中取得了最好的结果，这是一种可能对动脉粥样硬化病变进展具有独特影响的特征。本文主要研究了弹性蛋白酶诱导凋亡的细胞内信号通路的分子特征，研究了弹性蛋白酶的蛋白水解作用，并在体外3D模型上进行了弹性蛋白酶/PAR-1信号通路的体内相关性研究。弹性蛋白酶和PAR-1抑制剂在急性冠状动脉综合征中的应用这些急性脑血管病综合征是由大的政治利益引起的-