Characterization of intestinal-epithelial calcineurin signaling in intestinal inflammation and tumor development

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Intestinale Entzündungsreaktionen im Rahmen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) stellen einen Risikofaktor für die Entwicklung kolorektaler Karzinome (CRC) dar, da entzündungsassoziierte Wundheilungsreaktionen zwar zunächst positive Auswirkungen auf den Verlauf der Kolitis haben, aber über Regenerationsimpulse auch zum unkontrollierten Wachstum transformierter Epithelzellen beitragen können. Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass Calcineurin, eine Phosphatase mit zentraler Bedeutung im Immunsystem, zum Wachstum von Pankreas- und Brustkrebs-Zellen beiträgt. Da Calcineurin und die durch Calcineurin aktivierten Transkriptionsfaktoren der Familie der nuclear factors of activated T cells (NFAT) auch im intestinalen Epithel exprimiert sind, soll deren Rolle in der Entwicklung von Kolitis und kolorektalen Karzinomen untersucht werden. Im Rahmen von Vorarbeiten generierten wir dazu Mauslinien mit intestinalepithelialer Deletion von Calcineurin und NFAT und konnten zeigen, dass Calcineurin zur kolorektalen Karzinogenese beiträgt, während es vor intestinalen Entzündungsreaktionen schützt. Diese Arbeiten zeigen somit erstmals eine zentrale Rolle von intestinal-epithelialem Calcineurin in der Regulation von Entzündung und Karzinogenese. Ziel der beantragten Studien ist es, die molekularen Mechanismen dieser Regulation zu charakterisieren und auf diesem Weg zur Entwicklung neuer gezielter Therapien von CED und CRC beizutragen.