The role of SETDB1 in intestinal homeostasis and inflammation

SETDB1在肠道稳态和炎症中的作用

基本信息

项目摘要

Inflammatory bowel diseases (IBD) are a group of chronic inflammatory diseases of the intestine, the susceptibility to which is regulated by host genetics. We and others have described Mendelian forms of IBD in which deleterious variants in individual genes can give rise to IBD in a monogenic manner. These Mendelian forms of IBD have provided tremendous insight into the pathogenesis of chronic intestinal inflammation and have highlighted novel pathways to personalized treatment of IBD. In the work leading to this proposal, we have identified a female patient with severe, very early-onset, stricturing and fistulizing Crohn’s disease. Exome sequencing in this patient revealed a missense variant predicted to be deleterious in SETDB1, which encodes SET Domain Bifurcated Histone Lysine Methyltransferase 1. SETDB1 is a methyltransferase with high specificity for the lysine 9 residue of histone H3 and is critical for heterochromatin formation. We found that SETDB1 expression in the intestine was largely confined to the intestinal epithelium and attempts to delete SETDB1 or engineer the IBD-associated genetic variant in cultured human intestinal epithelial cells were associated with cell death and inhibition of epithelial growth. We therefore developed mice with tamoxifen-inducible intestinal epithelial deletion of SETDB1. Epithelial deletion of SETDB1 was associated with structural alterations in the intestinal epithelium, loss of differentiated secretory and absorptive enterocytes, hypoglycemia and death within 10 days of Setdb1 deletion. Together, these data reveal an unanticipated, critical role of SETDB1 in intestinal homeostasis and epithelial differentiation. Based on these findings, we propose to (i) characterize the role of SETDB1 in intestinal epithelial lineage specification and to study the metabolic and immunological consequences of loss of epithelial SETDB1. In addition, we propose (ii) to delineate the molecular pathways of SETDB1-dependent regulation of epithelial differentiation and (iii) to study the role of SETDB1 in human intestinal homeostasis and IBD. The proposed studies will characterize a novel and critical regulator of intestinal homeostasis and will delineate a potential contribution of SETDB1 variants to IBD.
炎症性肠病(IBD)是一组肠道慢性炎症性疾病,其易感性受宿主遗传学调节。我们和其他人已经描述了孟德尔形式的IBD,其中单个基因中的有害变体可以以单基因方式引起IBD。这些孟德尔形式的IBD为慢性肠道炎症的发病机制提供了巨大的洞察力,并突出了IBD个性化治疗的新途径。在导致这一建议的工作中,我们已经确定了一名女性患者患有严重的,非常早发型,狭窄和瘘管克罗恩病。该患者的外显子组测序揭示了预测在SETDB 1中有害的错义变体,其编码SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1。SETDB 1是一种甲基转移酶,对组蛋白H3的赖氨酸9残基具有高度特异性,对异染色质形成至关重要。我们发现,SETDB 1在肠道中的表达主要局限于肠上皮细胞,并且试图在培养的人肠上皮细胞中删除SETDB 1或工程化IBD相关的遗传变体与细胞死亡和上皮生长抑制相关。因此,我们开发了他莫昔芬诱导的SETDB1肠上皮缺失的小鼠。上皮缺失SETDB 1与肠上皮结构改变,分化分泌和吸收肠上皮细胞的损失,低血糖和死亡Setdb 1删除10天内。总之,这些数据揭示了SETDB 1在肠道稳态和上皮分化中的意想不到的关键作用。基于这些发现,我们建议(i)确定SETDB 1在肠上皮细胞谱系特化中的作用,并研究上皮细胞SETDB 1缺失的代谢和免疫后果。此外,我们建议(ii)描绘SETDB1依赖性调节上皮分化的分子途径和(iii)研究SETDB1在人类肠道内稳态和IBD中的作用。拟议的研究将描述一种新型的和重要的肠道稳态调节剂,并将描述SETDB 1变体对IBD的潜在贡献。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Professor Dr. Sebastian Zeissig其他文献

Professor Dr. Sebastian Zeissig的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Professor Dr. Sebastian Zeissig', 18)}}的其他基金

Calcineurin-dependent effects of T cells in intestinal tumor development
T 细胞在肠道肿瘤发展中的钙调神经磷酸酶依赖性作用
  • 批准号:
    407400407
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Lipid antigens as metabolic regulators of inflammation in non-alcoholic fatty liver disease
脂质抗原作为非酒精性脂肪肝炎症代谢调节剂
  • 批准号:
    329658657
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
X-linked inhibitor of apoptosis protein in intestinal homeostasis and the pathogenesis of inflammatory bowel disease
X连锁凋亡蛋白抑制剂在肠道稳态和炎症性肠病发病机制中的作用
  • 批准号:
    237611861
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Priority Programmes
Protektive und pathogene Rollen Natürlicher Killer T-Zellen in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
自然杀伤 T 细胞在炎症性肠病中的保护和致病作用
  • 批准号:
    213893809
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Characterization of intestinal-epithelial calcineurin signaling in intestinal inflammation and tumor development
肠道炎症和肿瘤发展中肠上皮钙调神经磷酸酶信号传导的特征
  • 批准号:
    218581966
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Die Rolle des microsomalen Triglycerid-Transferproteins in Maus-Modellen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
微粒体甘油三酯转移蛋白在小鼠炎症性肠病模型中的作用
  • 批准号:
    28115764
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Fellowships
STAT5 variants in the pathogenesis of inflammatory bowel disease
STAT5变异在炎症性肠病发病机制中的作用
  • 批准号:
    511537322
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants

相似国自然基金

Setdb1在遏制肥胖相关内脏脂肪炎症中的功能与机制探究
  • 批准号:
    MS25C110006
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
蛋白甲基化酶Setdb1通过TFAM调控线粒体生物合成在心肌梗死发生早期保护机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    15.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
SETDB1甲基化GPX4蛋白调控铁死亡促进结直肠癌治疗耐受的作用和机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
SETDB1通过IRF7/NLR依赖性巨噬细胞极化调控IBD大鼠肠道菌群代 谢编程和肠道内稳态的机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
Atf7ip/Setdb1 介导的组蛋白修饰在早期T 细胞发育中的调控机制
  • 批准号:
    24ZR1417500
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
SETDB1的SUMO化修饰在调控头颈鳞癌细胞免疫原性中的作用及其 机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
ANRKD1/SETDB1与KRAS突变的合成致死效应通过诱导胰腺癌细胞铁死亡增强药物敏感性的机制研究
  • 批准号:
    82303903
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
Atf7ip/Setdb1介导的组蛋白修饰在早期T细胞发育中的调控机制
  • 批准号:
    CSTB2023NSCQ-MSX0738
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
组蛋白甲基转移酶SETDB1通过NUAK1调控肺动脉平滑肌细胞代谢介导肺动脉高压的作用和机制
  • 批准号:
    n/a
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
SETDB1调控小胶质细胞功能及参与阿尔茨海默病发病机制的研究
  • 批准号:
    82371419
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Investigation of the oncogenic mechanism of novel oncogene SETDB1 in gastrointestinal cancer
新癌基因SETDB1在胃肠道癌中的致癌机制研究
  • 批准号:
    23K08116
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
膵癌進展におけるヒストン修飾蛋白SETDB1の機能的役割の解明
阐明组蛋白修饰蛋白 SETDB1 在胰腺癌进展中的功能作用
  • 批准号:
    22KJ2232
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
ヒストンメチル化酵素SETDB1による舌の発生制御機構の解明
阐明组蛋白甲基转移酶SETDB1调节舌头发育的机制
  • 批准号:
    23K16198
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Dissecting the Mechanism of SETDB1 and its K867 Monoubiquitination in Lung Cancer Progression
剖析 SETDB1 及其 K867 单泛素化在肺癌进展中的机制
  • 批准号:
    10674509
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Dissecting the Mechanism of SETDB1 and its K867 Monoubiquitination in Lung Cancer Progression
剖析 SETDB1 及其 K867 单泛素化在肺癌进展中的机制
  • 批准号:
    10502863
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
TRIM28 fuels prostate cancer growth through SETDB1-mediated epigenetic silencing of androgen metabolic genes UGT2B15 and UGT2B17
TRIM28通过SETDB1介导的雄激素代谢基因UGT2B15和UGT2B17的表观遗传沉默促进前列腺癌的生长
  • 批准号:
    10469895
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Significance of histone methyltransferase SETDB1 in hepatocyte differentiation and its application to regenerative medicine
组蛋白甲基转移酶SETDB1在肝细胞分化中的意义及其在再生医学中的应用
  • 批准号:
    19K17481
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Structural determination of the histone 3 lysine 9 methyltransferase SET-domains of SUV39H1 and SETDB1
SUV39H1 和 SETDB1 的组蛋白 3 赖氨酸 9 甲基转移酶 SET 结构域的结构测定
  • 批准号:
    489437-2016
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Postgraduate Scholarships - Doctoral
TRIM28 fuels prostate cancer growth through SETDB1-mediated epigenetic silencing of androgen metabolic genes UGT2B15 and UGT2B17
TRIM28通过SETDB1介导的雄激素代谢基因UGT2B15和UGT2B17的表观遗传沉默促进前列腺癌的生长
  • 批准号:
    10573177
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
TRIM28 fuels prostate cancer growth through SETDB1-mediated epigenetic silencing of androgen metabolic genes UGT2B15 and UGT2B17
TRIM28通过SETDB1介导的雄激素代谢基因UGT2B15和UGT2B17的表观遗传沉默促进前列腺癌的生长
  • 批准号:
    10543662
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了