X-linked inhibitor of apoptosis protein in intestinal homeostasis and the pathogenesis of inflammatory bowel disease

X连锁凋亡蛋白抑制剂在肠道稳态和炎症性肠病发病机制中的作用

基本信息

项目摘要

Inflammatory bowel diseases (IBD) are a group of diseases that affect an estimated two million people in Europe and that are characterized by chronic intestinal inflammation and an increased risk of colorectal cancer. While the precise mechanisms of IBD pathogenesis are not known, it is believed that inflammation results from an exaggerated host immune response to environmental factors including the intestinal microbiota. Current treatment is therefore based on immunosuppression, targets final steps in immune pathways common to pathogenic and protective immunity, and is associated with susceptibility to infection and malignancy. Moreover, the efficacy of current treatment is limited and at any time half of people with IBD are not in remission.Recent studies suggest that a subset of IBD cases might be related to congenital or acquired immunodeficiency and that chronic inflammation in these patients may result from an inability to control microbial expansion and invasion at the intestinal mucosal surface thus explaining the lack of efficacy of immunosuppression in these patients.In studies aiming to identify the genetic contributions to early onset IBD, we have identified mutations in the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), a gene associated with a primary immunodeficiency called X-linked lymphoproliferative syndrome. These results are in accordance with the concept of immune defects underyling intestinal inflammation in IBD. Using primary human cells from these patients, we could demonstrate a selective and severe defect in NOD2-dependent bacterial recognition. Moreover, Xiap-/- mice showed pronounced defects in the expression of NOD2- and Wnt-dependent antimicrobial peptides in Paneth cells. These results suggest that XIAP acts as a master regulator of two pathways central to intestinal homeostasis and control of the intestinal microbiota.Here, we propose to study the role of XIAP in the regulation of the intestinal microbiota and the pathogenesis of intestinal inflammation. Specifically, we propose to investigate (a) whether Xiap-/- mice exhibit impaired microbial control upon challenge in vitro and in vivo, (b) whether Xiapdeficiency in mice and humans is associated with alterations in the intestinal microbiota that might predispose to intestinal inflammation, (c) whether Xiap-deficiency in mice is associated with increased susceptibility to intestinal inflammation and (d) whether susceptibility to inflammation is dependent on the intestinal microbiota.Together, these studies will provide unique insight into the mechanisms that control intestinal homeostasis and will reveal whether primary immunodeficiency associated with defects in XIAPdependent microbial control contribute to the pathogenesis of intestinal inflammation. These studies have major implications for IBD and might force a reconsideration of the mechanisms underlying intestinal inflammation and the strategies required for efficacious targeting of inflammation in IBD.
炎症性肠病(IBD)是一组影响欧洲估计200万人的疾病,其特征是慢性肠道炎症和结直肠癌风险增加。虽然IBD发病机制的确切机制尚不清楚,但据信炎症是由宿主对包括肠道微生物群在内的环境因素的过度免疫反应引起的。因此,目前的治疗基于免疫抑制,靶向致病性和保护性免疫共同的免疫途径中的最后步骤,并且与感染和恶性肿瘤的易感性相关。此外,委员会认为,目前治疗的效果是有限的,在任何时候,一半的IBD患者都没有缓解。最近的研究表明,IBD病例的一个子集可能与先天性或获得性免疫缺陷有关,这些患者的慢性炎症可能是由于无法控制肠道粘膜表面的微生物扩张和侵袭,因此解释了这些患者缺乏免疫抑制的疗效。在旨在鉴定早发性IBD的遗传贡献的研究中,我们已经鉴定了X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的突变,XIAP是与称为X连锁淋巴组织增生综合征的原发性免疫缺陷相关的基因。这些结果与IBD肠道炎症免疫缺陷的概念一致。使用这些患者的原代人类细胞,我们可以证明NOD 2依赖性细菌识别的选择性和严重缺陷。此外,Xip-/-小鼠在Paneth细胞中NOD 2和Wnt依赖性抗菌肽的表达中表现出明显的缺陷。这些结果表明,XIAP作为一个主调节器的两个途径的核心肠道内环境的稳定和控制肠道菌群。在这里,我们建议研究XIAP在肠道菌群的调节和肠道炎症的发病机制中的作用。具体而言,我们建议研究(a)在体外和体内激发时,Xiap-/-小鼠是否表现出受损的微生物控制,(B)小鼠和人类中的Xiap缺陷是否与可能易患肠道炎症的肠道微生物群的改变相关,(c)小鼠中的Xiap缺陷是否与对肠道炎症的易感性增加相关,以及(d)总之,这些研究将为控制肠道稳态的机制提供独特的见解,并将揭示与XIAP依赖性微生物控制缺陷相关的原发性免疫缺陷是否有助于肠道炎症的发病机制。这些研究对IBD具有重要意义,并可能迫使重新考虑肠道炎症的潜在机制和IBD炎症有效靶向所需的策略。

项目成果

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